Ketamin in Verbindung mit Psychotherapie und Hirnstimulationsverfahren

Mario Scheib

GESCHICHTE

Ketamin wurde in den sechziger Jahren des letzten Jahrhunderts als Anästhetikum entwickelt und 1970 durch die FDA zugelassen. Eine erste breite Anwendung erfuhr es im Vietnamkrieg. Die Vorteile: Keine Atemdepression, Schutzreflexe bleiben erhalten, Verabreichung intravenös, intramuskulär (notfalls durch die Hose) oder nasal möglich.¹

Meine erste Bekanntschaft mit Ketamin machte ich in meiner Eigenschaft als Notarzt Mitte der achtziger Jahre. Ich lernte es als sicheres, unproblematisches Medikament kennen, welches wir Patienten zur Schmerzausschaltung bei großflächigen Verbrennungen, bei Frakturen und bei eingeklemmten Unfallopfern bis zur Bergung durch die Feuerwehr verabreichten. Auch damals setzte ich es off-label ein: beim therapieresistenten Status Asthmaticus.

Als ich Mitte der neunziger Jahre dann hörte, dass man Ketamin auch zur Behandlung von Depressionen einsetzen kann, probierte ich es gleich aus – unter intensivmedizinischen Bedingungen im Krankenhaus. Die erste Patientin litt unter einer schweren depressiven Krise mit Suizidgedanken. Eine zweite Infusion sagte sie ab, da es ihr gut ginge. Zwei Jahre später ging es ihr immer noch gut. Sicher eine absolute Ausnahme, aber sie ermutigte mich, weiter diesen Weg zu gehen.

Psychiater konnten diesen Weg meist nicht nachvollziehen. Eine psychiatrische Chefärztin meinte, ich würde ja den Teufel mit Beelzebub austreiben. Obwohl ich für meine Ketaminbehandlungen die Erlaubnis des ärztlichen Direktors des Krankenhauses, an dem ich als Belegarzt arbeitete, hatte bewirkte der Leiter der psychiatrischen Abteilung, dass ich trotz der nachweislichen Erfolge an diesem Krankenhaus keine Patienten mehr mit Ketamin behandeln durfte. Zum Glück eröffnete wenig später eine neue Privatklinik, an der ich mit meinem Team dieses Therapiekonzept weiterführen und auch weiterentwickeln konnte.

Auf die Frage, die mir immer wieder gestellt wurde, warum sich dieses offenbar so erfolgreiche Therapiekonzept nicht so schnell weiterverbreitet, kann ich nur mutmaßen: Psychiater haben Angst vor Narkosemitteln und Anästhesisten Angst vor Psychotherapie. Wobei ich manchen Kolleginnen und Kollegen sicher unrecht tue.

PHARMAKOLOGIE

Ketamin besteht aus einem R- und einem S-Enantiomer. Esketamin wurde 1997 von der FDA als Narkosemittel zugelassen, da es bei stärkerer Wirksamkeit weniger zu unangenehmen dissoziativen Effekten führt. 2019 wurde es von Janssen als Nasenspray auf den Markt gebracht und ist zur Depressionsbehandlung zugelassen.

Aus meiner Sicht hat Janssen damit einen genialen Schachzug getan. Racemisches Ketamin hatte keinen Patentschutz mehr und ist extrem billig. Die Zulassung von Esketamin als Nasenspray war patentierbar und das Präparat konnte zu einem extrem hohen Preis auf den Markt gebracht werden, obwohl nicht ganz sicher ist, dass es die gleichen Vorteile bringt wie Racemat. Aber vom Marketing finde ich es genial: Ein Nasenspray wie bei einem Schnupfen. Das wirkt gleich viel weniger bedrohlich als eine Infusion, auch wenn die sich besser steuern lässt.

Die Bioverfügbarkeit bei intranasaler Anwendung beträgt knapp 50%, bei oraler Aufnahme nur 16 bis 20%, sublingual etwa 25%. Eine intravenöse oder intramuskuläre Anwendung garantiert eine volle Bioverfügbarkeit und ist deshalb für die meisten Anwendungen vorzuziehen.² Die Eliminationshalbwertszeit liegt bei einer kontinuierlichen iv-Infusion bei 79 Minuten. Die Wirkung bleibt aber deutlich länger erhalten, über Tage, Wochen oder manchmal noch länger. Man spricht von einem Hit-and-go-Effekt. Vereinfacht ausgedrückt: Ketamin öffnet im Gehirn eine Tür, die dann unterschiedlich lang geöffnet bleibt. Um es vorwegzunehmen: Genau das ist der Grund, weshalb man Ketamin unbedingt mit anderen therapeutischen Interventionen kombinieren sollte.

Ketamin ist im Allgemeinen sehr gut verträglich. Die LD50, also die Dosis an der die Hälfte der Versuchstiere an einer Überdosierung verstirbt, liegt um den Faktor 300 oberhalb der zur Depressionsbehandlung verwendeten Dosis. Zum Vergleich: Die LD50 bei gängigen Antidepressiva, wie z. B. Citalopram oder Fluoxetin liegen deutlich unter dem Faktor 100.

WIRKUNGEN UND NEBENWIRKUNGEN

Wir haben es also mit einem sehr sicheren Medikament zu tun. Trotzdem sollten einige mögliche Indikationseinschränkungen beachtet werden:

Ketamin kann einen Blutdruckanstieg bewirken, ebenso einen Anstieg des Augeninnendrucks und des Hirndruckes. Bei Patientin mit einem systolischen Blutdruck über 180 sollte deshalb zunächst der Blutdruck eingestellt werden. Das gilt auch für ein schlecht eingestelltes Glaukom. Bei Patienten mit Hirndrucksymptomatik verbietet sich die Anwendung von Ketamin von selbst. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz sind ebenfalls auszuschließen, genau so wie Patienten mit unbehandelter Hyperthyreose, instabiler Angina Pectoris und schwerer koronarer Ischämie.

In älteren Veröffentlichungen taucht als Kontraindikation immer wieder eine Suchtanamnese auf.³ Da Ketamin auch in der Partyszene benutzt wird schloss man etwas voreilig darauf, dass man es bei Suchtkrankheiten nicht einsetzen dürfe. Heute weiß man, dass das Gegenteil richtig ist: mit Ketamin kann man das Suchtgedächtnis überschreiben und es eignet sich hervorragend zur Behandlung von verschiedenen Suchterkrankungen.

Ebenfalls als Kontraindikation gilt eine Psychose mit produktiver Symptomatik. Zunächst scheint das auch einleuchtend, da es unter Ketamin auch zu Psychose ähnlichen Halluzinationen kommen kann. Nach meiner Kenntnis gibt es dazu aber keinerlei aussagekräftige Studien. Eine Behandlung einer schweren Depression mit psychotischen Anteilen würde ich also nicht ablehnen. Neuere Untersuchungen bestätigen mich darin.⁴

Während man für eine Kurznarkose 1 bis 2 mg/kg KG iv als Bolus gibt, verwendet man in der psychiatrischen Behandlung meist 0,5 bis maximal 1 mg/kg KG über 40 Minuten als kontinuierliche iv-Infusion. Eine Dosis unter 0,3mg/kg KG scheint eine geringere Effektstärke zu haben, Dosen oberhalb 1 mg/kg KG scheinen wiederum keine höhere Wirksamkeit zu haben. Man geht davon aus, dass über einen gewissen Zeitraum eine Mindestkonzentration von Ketamin im Gehirn wirksam sein muss. Die häufigste Anwendung und die beste Studienlage besteht für 0,5mg/kg über 40 Minuten.

In den vielen Jahren, die ich inzwischen mit Ketamin arbeite, habe ich noch keinen ersten Zwischenfall erlebt. Trotzdem sollte jeder Arzt, der mit Ketamin arbeitet, in der Lage sein, Notfälle zu beherrschen. Dazu gehört Material zur Stabilisierung von Kreislauf und Atmung und zur Behandlung von allergischen Reaktionen und man sollte als Arzt auch im Umgang damit geübt sein. Die Überwachung der Sauerstoffsättigung und des Blutdruckes sollte sichergestellt sein, eine kontinuierliche EKG-Überwachung erscheint bei Nicht-Risiko-Patienten entbehrlich. EKG und Defibrillator sollten aber für Notfälle zur Verfügung stehen.⁵

Als dissoziatives Medikament führt Ketamin teilweise zu einer veränderten Körperwahrnehmung und zu milden Halluzinationen. Deshalb wird es in der Anästhesie und der Notfallmedizin immer in Kombination mit einem Benzodiazepin gegeben. Es ist auch naheliegend, dass Halluzinationen bei einem Verkehrsunfall oder im OP-Vorbereitungsraum eher angstbesetzt sind. In der Partyszene wird Ketamin aber benutzt, um schöne Träume zu haben. Dazu trägt natürlich die Umgebung bei: angenehmes, Sicherheit gebendes, geräuscharmes Ambiente, eventuell schöne Musik im Hintergrund. Wenn man auch im psychiatrischen Bereich diese Voraussetzungen schafft, werden Patienten auch keine Horrortrips berichten, sondern allenfalls eine angenehme Reise in die Vergangenheit oder die Zukunft. Wichtig also: Immer beim Patienten bleiben und Sicherheit und Geborgenheit vermitteln! Laute Geräusche in der Umgebung vermeiden! Es gibt aber Kliniken und Praxen, die grundsätzlich Ketamin mit Benzodiazepinen oder sogar mit Propofol kombinieren. Dann bleibt zwar die antidepressive Ketaminwirkung im Wesentlichen erhalten, man nimmt sich aber die Chance, in dem veränderten Bewusstseinszustand psychotherapeutisch zu intervenieren (Ketamin gestützte Psychotherapie). Ich sehe Halluzinationen also nicht als unerwünschte Nebenwirkung, sondern als Chance für die Psychotherapie, besonders auch für die Hypnotherapie.

Manche Patienten vergleichen diesen Zustand auch mit einem leichten betrunken sein. Es kann eine leichte Übelkeit auftreten, in sehr seltenen Fällen Brechreiz. Die Geräuschempfindlichkeit steigt. Formen und Farben können sich während der Infusion verändern, ebenso die Wahrnehmung des eigenen Körpers. Wenn die Patienten darauf vorbereitet sind, wird das meist als angenehm und interessant wahrgenommen. Fehlt diese Vorabinformation kann es zu Panikanfällen kommen, bei denen die Infusion sofort gestoppt werden sollte. Sie kann dann meist nach Abklingen der Angst weitergeführt werden.

Wir verwenden deshalb auch keine Infusionspumpen, sondern einfache Systeme mit Tropfkammer. Therapeut und ggf. sogar der Patient selbst können dann gut erlebbar den Durchfluss steuern und bei Bedarf unterbrechen. Der Patient hat immer die volle Kontrolle - bis er bereit ist, sie aufzugeben.

Psychotherapeutisch interessant ist, dass manchen Patienten sich während der Infusion an längst vergessene Ereignisse erinnern und diese dann teilweise auch neu bewerten. Nicht selten sind auch ein Verschmelzungsgefühl mit der Umwelt und ein Gefühl eines tiefen inneren Friedens. Patienten verlieren dabei die Angst vor dem Tod. Das macht Ketamin auch interessant für die Palliativmedizin.⁶ Manchmal kommt es auch zu Euphorie und Albernheit. Einmal habe ich erlebt, dass ein Patient einen Lachanfall bekam, der über mehr als eine halbe Stunde anhielt.

Ein Anstieg des arteriellen Blutdrucks ist häufig, aber meist nur im Bereich weniger Millimeter Hg.

All diese Effekte werden – mit Ausnahme von Übelkeit und Schwindel – meist nicht als unangenehm wahrgenommen, wenn die Patienten darauf vorbereitet sind und sich sicher aufgehoben fühlen. Dazu zählt dann auch unbedingt die Anwesenheit des Therapeuten, der bei Bedarf die Infusion langsamer stellen oder kurz anhalten kann.

Ich kenne Settings, insbesondere aus den USA, in denen Patienten einfach nur an die Infusion und ein EKG angeschlossen werden und der überwachende Arzt sitzt in einem Nebenzimmer, von dem aus er gleichzeitig mehrere Patienten überwacht. Das trägt sicher nicht zum Gefühl der Sicherheit beim Patienten bei.

Unmittelbar nach der Infusion sind die Patienten noch nicht in der Lage, sich allein koordiniert zu bewegen. Auch hier gibt es große Unterschiede: Einige Patienten benötigen etwa eine halbe Stunde, um wieder geradeaus laufen zu können, bei anderen ist diese Fähigkeit bereits nach wenigen Minuten wieder vorhanden.

Schwindel, Übelkeit und Brechreiz halten meist nur fünfzehn bis dreißig Minuten an, in seltenen Fällen aber auch mal bis zum nächsten Tag. Auch der Blutdruck normalisiert sich üblicherweise innerhalb einer halben Stunde nach der Infusion.

Manche Patienten erleben bereits während der Infusion eine Reduktion von Anspannung und Bedrücktheit. Suizidgedanken verblassen und die Stimmung ist besser. Auch Schmerzen und Zwangsgedanken werden weniger. Bei vielen Patienten treten diese Veränderungen aber auch erst am kommenden Morgen oder nach weiteren Infusionen auf.

In der Nacht nach einer Infusion schlafen manche Patienten sehr gut, andere wiederum berichten von einer vermehrten Traumaktivität und unruhigem Schlaf. Das erklärt sich gut aufgrund des Auftauchens von verdrängten oder vergessenen Erinnerungen. Ähnliche Intensivierung der Traumaktivität findet man auch nach bedeutenden Life-Events oder Traumata.

Wenn nach der ersten Infusion eine unmittelbare Verbesserung der Symptomatik eintritt ist auch nach den folgenden Infusionen mit einer weiteren Besserung zu rechnen.⁷ Allerdings gibt es viele Patienten, die nach den ersten Infusionen noch keine Veränderung spüren. Sollte nach sechs Infusionen keinerlei Besserung eingetreten sein handelt es sich bei den Patienten vermutlich um Non-Responder. Aber in Ausnahmefällen sind auch noch später dramatische Verbesserungen beschrieben worden.

Bei der Wirkung des Ketamins sollte man differenzieren zwischen einer rein pharmakologischen Wirkung, die auch dann nachweisbar ist, wenn der Patient durch andere Medikamente ruhig gestellt wird, und der psychedelischen Wirkung, welche eine intensivere Psychotherapie ermöglicht.

Pharmakologisch wirkt Ketamin an vielen verschiedenen Rezeptoren und in verschiedenen Regionen des Gehirns. Wichtig für die Sofortwirkung scheint eine Hemmung der NMDA-Rezeptoren an der lateralen Habenula und einer Enthemmung nachgeschalteter Belohnungszentren zu sein. Zusätzlich aktiviert es GABA- und Opioid-Rezeptoren. Es hemmt die Wiederaufnahme von Katecholaminen an der synaptischen Endplatte. Auch Hydroxinorketamin, ein längerlebiger Metabolit des Ketamins, scheint eine eigene antidepressive Wirkung zu haben. Die Expression von Mikro-RNAs im präfrontalen Kortex wirkt positiv auf den Glutamatrezeptor Typ 4 und über den Glutamat AMPA Rezeptor im medialen präfrontalen Kortex wird die Ausschüttung des brain-derived neurotropic factor stimuliert.¹

Die dadurch verbesserte Neuroplastizität ist ein wesentlicher Grund für die anhaltende Wirkung des Ketamins, nach lange nach der Metabolisierung der Substanz. Man geht heute davon aus, dass chronischer Stress und Depression mit Beeinträchtigungen der Neuroplastizität einher geht, was sich zum Beispiel durch neuronale Atrophie und dem Verlust von Synapsen im medialen präfrontalen Kortex und im Hippocampus zeigt. Ketamin erhöht die Konnektivität in diesen Bereichen und restauriert synaptische Strukturen im Frontalhirn und im Hippocampus.

Neuerdings wird für die Entstehung von Depressionen auch die Bedeutung des Darm-Mikrobioms und dessen Veränderungen bei Stress diskutiert. Auch darauf scheint sich Ketamin direkt auszuwirken.⁸

Neben der antidepressiven Wirkung haben Ketamin und Esketamin auch eine davon unabhängige unmittelbarere antisuizidale Wirkung. Auch diese Wirkung hält mehr als 24 Stunden nach einer einmaligen Ketamingabe an.

Bei Patienten, die bereits nach der ersten Infusion einen positiven Effekt zeigen, ist die Wahrscheinlichkeit, dass sie nach den nächsten Infusionen eine weitere Besserung zeigen, deutlich größer als bei denen, die erst nach der dritten oder vierten Gabe einen Rückgang der depressiven Symptomatik zeigen. Allerdings sind auch Fälle bekannt, bei denen ein antidepressiver Effekt erst nach der sechsten oder siebten Infusion auftritt.

Bei all den positiven Effekten sollte man nicht vergessen, dass es – je nach Studie und Kriterien – 10 bis 40% Non-Responder gibt. Da für viele Patienten der Therapieversuch mit Ketamin am vorläufigen Ende einer langen Leidensgeschichte mit vielen vergeblichen Medikamenten und Psychotherapien steht, sollte man besonders auf diese Patienten achten und weitere therapeutische Möglichkeiten wie EKT oder Vagusnervschrittmacher erörtern. Ein Anstieg der Suizidalität könnte sonst die Folge sein. Leider sind viele therapeutische Möglichkeiten auch in der Fachwelt nur unzureichend bekannt.

Die Wirkdauer ist individuell sehr unterschiedlich. Manche Patienten beschreiben Effekte, die nur einen Tag lang spürbar waren, bei anderen wird ein Rückgang der depressiven Symptome über Wochen beschrieben. Ein gängiges Konzept besteht in der initialen Verabreichung von drei Infusionen innerhalb einer Woche und dann jeweils einer Infusion pro Woche oder alle zwei Wochen. Damit lässt sich bei rund 60% der Patienten eine lang anhaltende Remission erzielen.⁷ Bei einigen wenigen Patienten führt bereits eine einmalige Infusion zu dauerhaften Effekten. Das lässt sich am ehesten dadurch erklären, dass der vorübergehende Rückgang der depressiven Symptomatik die Patienten befähigt, wichtige Lebensentscheidungen zu treffen, die dann ihrerseits einen antidepressiven Effekt haben.

INDIKATIONEN

Razemisches Ketamin ist als Narkosemittel zugelassen. Jegliche Anwendung im Bereich der Psychiatrie oder Neurologie stellt eine Off-Label-Behandlung dar. Viele Kolleginnen und Kollegen schreckt das bei der Anwendung ab.

Unter Off-Label-Use wird der zulassungsüberschreitende Einsatz eines Arzneimittels außerhalb der von den nationalen oder europäischen Zulassungsbehörden genehmigten Anwendungsgebiete (Indikationen, Patientengruppen) verstanden. Grundsätzlich ist Ärztinnen und Ärzten eine zulassungsüberschreitende Anwendung von Arzneimitteln erlaubt. Eine Leistung der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) ist ein Off-Label-Use jedoch nur in Ausnahmefällen. (Gemeinsamer Bundesausschuss, g-ba.de) In der Pädiatrie sind schätzungsweise über 80% der verordneten Arzneimittel Off-Label-Use, in der Onkologie über 50%. Der sogenannte Compassionate-Use von Medikamenten im Arzneimittelgesetz besagt, dass Ärzte Wirkstoffe ohne Zulassung zur Abwehr einer Lebensbedrohung oder einer schweren gesundheitlichen Schädigung einsetzen dürfen. Voraussetzung dafür ist auch, dass man mit einem zugelassenen Medikament einen ähnlichen Behandlungserfolg voraussichtlich nicht schafft. Diese Voraussetzung ist bei therapieresistenten Depressionen wohl gegeben. Wichtig ist in jedem Fall eine hinreichende Aufklärung des Patienten.

Auch wenn die meisten Empfehlungen dahin gehen, eine Behandlung mit Ketamin erst dann zu beginnen, wenn eine therapieresistente Depression vorliegt, also mindestens zwei gängige Antidepressiva über einen hinreichend langen Zeitraum und in ausreichender Dosis erfolglos eingesetzt wurden, ist dieses Vorgehen im Sinne der Therapiefreiheit nicht zwingend erforderlich. Ich spreche hier allerdings von einer kurzzeitigen Anwendung, weil dabei bei Beachtung der Indikationseinschränkungen nach übereinstimmender Einschätzung der relevanten Studien mit keinerlei dauerhafter Schädigung zu rechnen und die Wirksamkeit als hoch einzuschätzen ist.⁹

Die Therapiefreiheit in Deutschland wurde durch ein Urteil des Bundesverfassungsgerichts aus dem Jahr 2005 bestätigt. „Es ist mit den Grundrechten aus Art. 2 Abs. 1 GG in Verbindung mit dem Sozialstaatsprinzip und aus Art. 2 Abs. 2 Satz 1 GG nicht vereinbar, einen gesetzlich Krankenversicherten, für dessen lebensbedrohliche oder regelmäßig tödliche Erkrankung eine allgemein anerkannte, medizinischem Standard entsprechende Behandlung nicht zur Verfügung steht, von der Leistung einer von ihm gewählten, ärztlich angewandten Behandlungsmethode auszuschließen, wenn eine nicht ganz entfernt liegende Aussicht auf Heilung oder auf eine spürbare positive Einwirkung auf den Krankheitsverlauf besteht.“(1 BvR 347/98). Dass es sich bei schweren Depressionen um potenziell lebensbedrohliche Erkrankungen handelt ist wohl unstrittig. Fast 10.000 Suizide pro Jahr allein in Deutschland sprechen eine eindeutige Sprache. Ebenfalls ist bekannt, dass die gängigen antidepressiven Behandlungen bei vielen Patienten nicht wirksam sind.¹⁰ Bis zu 60% der Patienten reagieren nicht auf herkömmliche antidepressive Medikamente!¹¹ Daraus folgt, dass der Patient beim Versagen herkömmlicher antidepressiver Behandlung sogar einen Anspruch auf Kostenerstattung hat. Mehrere gesetzliche Krankenkassen übernehmen inzwischen zumindest anteilig die Behandlungskosten mit Ketamin.

Die meisten Arbeiten zur Anwendung von Ketamin in der Psychiatrie betreffen depressive Störungen. Allerdings gibt es zunehmend Veröffentlichungen, die den Einsatz von Ketamin auch bei anderen Erkrankungen beschreiben, allerdings mit sehr unterschiedlicher Evidenz.

Depressionen (unipolar, Major Depressive Disorder)

Dabei ist die Evidenz eindeutig (level 1 evidence), sowohl bezüglich des schnellen Wirkungseintritts als auch betreffend der Wirksamkeit insgesamt. Besonders bemerkenswert ist die Wirkung bei therapieresistenten Depressionen, bei denen andere Antidepressiva in der Vergangenheit versagten.¹²

Bipolare Störungen

Bei depressiven Episoden im Rahmen einer bipolaren Störung ist Ketamin ähnlich wirksam wie bei unipolaren Depressionen. Die Befürchtung, dass das Auftreten von Manien begünstigt werden könnte, konnte bisher nicht bestätigt werden.¹³

Suizidalität

Ketamin führt bei der Mehrzahl der Patienten zu einem sofortigen Rückgang der Suizidalität, was nicht auf depressive Störungen begrenzt ist. Die Reduktion von seelischem Schmerz scheint dabei eine Rolle zu spielen.^{14 15}

Zwangsstörungen

Mehrere Studien zeigen einen Rückgang der Zwangssymptome nach der Gabe von Ketamin. Allerdings ist die Studienlage sehr viel dünner als bei den Studien zu depressiven Störungen.¹⁶

Angststörungen

Zur Behandlung von Angststörungen, besonders auch sozialen Ängsten, mit Ketamin gibt es deutlich weniger kontrollierte Studien. Allerdings zeigen sich deutliche Hinweise auf eine Wirksamkeit bei Angststörungen.^{17 18}

Posttraumatische Belastungsstörungen

Viele Studien belegen die Wirksamkeit, allerdings scheint es auch Einschränkungen zu geben in Abhängigkeit vom Zeitpunkt der Behandlung und der verabreichten Dosis.^{19, 20} In einer randomisierten, kontrollierten Studie beschreiben Feder et al. bei 67% der Patienten eine signifikante symptomatische Besserung nach mehreren Ketamin-Infusionen im Gegensatz zu nur 20% bei der Midazolam-Kontrollgruppe.²¹

Suchterkrankungen

Noch vor wenigen Jahren galt eine Suchterkrankung in der Anamnese oder gar eine aktuell bestehende als Kontraindikation. Da Ketamin in der Partyszene benutzt wird ging man auch von einem Suchtpotenzial oder einer Suchtverschiebung aus. Inzwischen wurde klar, dass sich Ketamin gerade zur Behandlung von Alkohol-, Opiat- oder Kokainabhängigkeit eignet, aber auch bei anderen Suchtstoffen und bei nicht stofflichen Abhängigkeiten.²² Gerade bei Kokain habe ich mehrfach erlebt, wie Hochdosiskonsumenten (> 10,000 Euro an Kokain pro Monat) nach wenigen Infusionen keinerlei Lust auf die Substanz hatten und der Effekt über Monate stabil blieb.

Anorexie und andere Essstörungen

Bei Anorexie spielen meist auch Zwänge und depressive Störungen als Komorbidität eine Rolle. Da bei diesen Störungen Ketamin oft wirksam ist, macht ein Therapieversuch Sinn. Besonders sollte man hierbei bedenken, dass trotz State-of-the-art Behandlung die Mortalität bei Anorexia nervosa noch fast 20% beträgt, was zusätzliche neue Wege rechtfertigt. Neuere Studien dazu zeigen durchaus positive Resultate.^{23 24}

Chronische Schmerzen

Ketamin hat in der Schmerzbehandlung zwar schon lange seinen Platz, in letzter Zeit versteht man aber zunehmend, dass der Effekt auch über die affektive Ebene kommt.²⁵ So gehen chronischer Schmerz und Depression oft miteinander einher. Besonders bei Fibromyalgie zeigt sich dieser Zusammenhang; eine zumindest vorübergehende Wirkung konnte in mehreren Studien nachgewiesen werden.²⁶

Chronische Migräne

Als Sonderform einer chronischen Schmerzerkrankung hat sich bei Migräne in der letzten Zeit die Behandlung mit Ketamin teilweise bewährt.²⁷ Mehrere Patienten, die aufgrund von Depressionen oder PTSD bei uns in Behandlung waren, berichteten spontan, dass eine ebenfalls bestehende Migräne seitdem deutlich besser wurde oder es über einen längeren Zeitraum nicht mehr zu Anfällen kam.

Neurologische Erkrankungen (Chronic Fatigue Syndrome, Long-Covid, Multiple Sklerose, ALS, Autoimmunerkrankungen)

Dabei ist die Datenlage recht dünn. Es gibt aber theoretische Überlegungen und Ergebnisse aus Tierversuchen, die durchaus hoffnungsvoll sind.²⁸ Ein Mechanismus, dem dabei eine zentrale Rolle zugeschrieben wird, ist die Reduktion von intrazellulären D-Serinen durch Ketamin, ^{29 30 31} Eine eigene, derzeit noch nicht abgeschlossene kleinere Studie bei Long-Covid-Patienten zeigt nach sechs Ketamin-Infusionen in Kombination mit rTMS bei der Mehrzahl der Studienteilnehmer eine Remission.

KOMBINATIONSTHERAPIEN

Die Studien zu diesen Anwendungen beziehen sich, von wenigen Ausnahmen abgesehen, immer nur auf die reine Substanzwirkung des Ketamins. Grundsätzlich sind verschiedene Anwendungen möglich und gängig. Man unterscheidet nach Art der Verabreichung (intravenös, intramuskulär, oral) und nach der Kombination mit anderen Substanzen oder mit Psychotherapie.

In den meisten psychiatrischen Kliniken wird heute Esketamin Nasenspray zusammen mit klassischen Antidepressiva (z. B. SSRI) angewendet. Intravenöses Ketamin wird zur Vermeidung psychedelischer Effekte in manchen Kliniken und Praxen zusammen mit Midazolam oder sogar Propofol angewandt. Wie schon weiter vorn beschrieben nimmt man sich dabei einen Teil des Effekts und beschränkt sich rein auf die pharmakologische Wirkung.

Besonders in den USA und in Kanada ist die ketamine assisted psychotherapy (KAP) verbreitet. Dabei werden entweder i.m. Injektionen oder Lutschtabletten zusammen mit psychotherapeutischen Verfahren eingesetzt.

Bei den psychotherapeutischen Verfahren spielen traumaspezifische Verfahren und Hypnose eine besondere Rolle.

Synergistische Wirkungen durch Psychotherapie oder andere Verfahren wurden in der Regel nicht untersucht. Damit wird mal aber dem Potenzial der Substanz nur bedingt gerecht. Gerade die Verbesserung der Neuroplastizität, die auch mit einer Verbesserung der Lernfähigkeit einhergeht, lädt gerade dazu ein, die Ketaminbehandlung mit anderen Verfahren zu kombinieren. Wie Ketamin unterschiedliche Therapieverfahren verstärken kann, hat bereits 2019 Gregor Hasler eindrucksvoll zusammengefasst:³²

Bei schweren depressiven Störungen ist die Lernfähigkeit der Patienten deutlich reduziert. Damit sind sie für psychotherapeutische Interventionen nicht oder nur schwer erreichbar. Die Verbesserung der Neuroplastizität durch Ketamin führt zu einer höheren Effektstärke der Psychotherapie. Dieser eigentlich logische Zusammenhang wurde bisher aber sehr wenig untersucht.

Wilkinson et al. fanden bereits 2017 heraus, dass die Kombination von Ketamin mit Kognitiver Verhaltenstherapie zu einer deutlich verlängerten Wirkung führte.³³ Die Nutzung der psychedelischen Effekte bei Ketamine assisted Psychotherapy (KAP) führte ebenfalls zu einer deutlichen und nachhaltigen Besserung depressiver Symptome.^{34 35} Inzwischen gibt es sogar das Konzept eines vollautomatischen, computergestützten neuro-kognitiven Trainings, welches das Zeitfenster erhöhter Neuroplastizität für positive Suggestionen nutzt, wodurch die Nachhaltigkeit der Ketaminwirkung deutlich gesteigert wird.³⁶

Eine gute Datenlage gibt es auch zur Kombination von Ketamin mit Psychotherapie bei posttraumatischen Belastungsstörungen. Trauma Inverventions using Mindfulness Based Extinction and Reconsolidation (TIMBER) ist eine auf Mindfulness basierende kognitive Verhaltenstherapie, die auf das Traumagedächtnis zielt. Dabei werden nachhaltige, aber nicht immer sehr deutliche Erfolge durch mehrere Studien belegt.³⁷ Die Effektstärke von Ketamin allein ist dabei aber immer geringer als die in Kombination mit Psychotherapie.³⁸

Bei Suchterkrankungen, speziell bei der Opiatabhängigkeit, wurde TIMBER zusammen mit repetitiver transkranieller Magnetstimulation in einer allerdings kleinen Studie erfolgreich angewendet und zeigte einen hoch signifikanten Rückgang des Suchtdruckes.³⁹ Bei Alkoholabhängigkeit stellte Ravi Das ein verhaltenstherapeutisches Modell zum Überschreiben des Suchtgedächtnisses vor.⁴⁰ Motivational Enhancement Therapy in Verbindung mit Ketamin-Infusionen führt zu einer geringeren Rückfallrate und Konsummenge.⁴¹

Die Kombination Ketamininfusion und repetitive transkranielle Magnetstimulation wurde auch bei der Behandlung von therapieresistenten Depressionen eingesetzt. Die dabei erreichte signifikante Besserung hielt auch zwei Jahre nach Beendigung der Therapie noch an.⁴²

Ketamin und rTMS scheinen bei der Behandlung depressiver Störungen ähnlich effizient zu sein, werden aber nur selten miteinander kombiniert.^{43 44}

Die Ergebnisse einer eigenen Pilotstudie sprechen auch dafür, dass drei von vier der Post-Covid Patienten, die unter einer ausgeprägten Leistungseinschränkung (CFS) leiden, unter Ketamin in Kombination mit rTMS dramatische Besserungen oder eine Remission erzielen.⁴⁵

Häufiger wurden schon rTMS und kognitive Verhaltenstherapie erfolgreich miteinander kombiniert.⁴⁶ Eine Kombination von Ketamin mit rTMS und Psychotherapie findet mit Ausnahme von TIMBER so gut wie nicht statt. Einige wenige Autoren beschäftigen sich mit dem Thema, wobei es methodisch sehr schwer erscheint, bei mehreren Variablen die Wirkungsweise der einzelnen Interventionen und die Synergieeffekte zu beschreiben.⁴⁷

An meiner Klinikabteilung auf Mallorca arbeiten wir bereits seit 2015 sehr erfolgreich mit der Kombination aus Ketamin, rTMS, Neurofeedback und intensiver Psychotherapie bzw. Hypnose.⁴⁸ Wir unterzogen alle Patienten, die zwischen April 2017 und Februar 2021 behandelt wurden, einer Nachbefragung. Leider haben dabei nur 26 Patienten geantwortet, was den Aussagewert schmälert. 81% der Patienten erhielten Ketamin plus weitere Verfahren (Psychotherapie, rTMS, Neurofeedback), nur 19% erhielten ausschließlich Ketamin.

Die Nachbefragung fand im Abstand von durchschnittlich zweieinhalb Jahren statt (zwischen 3 und 49 Monaten). Wir unterschieden dann Patienten, die ausschließlich Ketamin erhielten von den Patienten, die an unserem multimodalen Therapiemodell teilnahmen, was allerdings im Einzelfall aus unterschiedlichen Komponenten bestand.

Die Patienten beschrieben ihren psychischen Gesundheitszustand auf einer Selbsteinschätzungsskala von 0 bis 10. Bei der Aufnahme ging es dabei den meisten Patienten sehr schlecht (nur Ketamin 1,8; Kombinationstherapie 1,6). Am Ende der Behandlung, die bei den meisten Patienten zwischen zwei und drei Wochen dauerte, bei ambulanten Patienten aber auch bis zu 10 Wochen, bewerteten die Patienten ihren psychischen Zustand zwischen 3,5 (nur Ketamin) und 5,7 (Kombinationstherapie). Zum Zeitpunkt der Befragung, also durchschnittlich zweieinhalb Jahre später, blieb dieser Wert mit 5,7 bei der Kombinationstherapiegruppe immer noch gleich, bei der reinen Ketamin-Gruppe stieg er von 3,5 auf 4,6 an.⁴⁹

Zunächst zeigt das, dass die Kombination von Ketamin mit Psychotherapie und Hirnstimulationsverfahren deutlich bessere Ergebnisse bringt und diese nachhaltig sind. Auffällig ist aber die Verbesserung der reinen Ketamin-Gruppe. Aufgrund der kleinen Gruppengröße ist dieses Ergebnis mit Vorbehalt zu interpretieren. Es scheint bei dieser Gruppe aber nach der Behandlung bedeutsame Lebensentscheidungen gegeben zu haben (Trennungen aus Partnerschaften oder beruflichen Abhängigkeiten, persönliche und berufliche Neubeginne usw.). Wenn die Symptomreduktion durch Ketamin das ermöglicht hat erscheinen solche Verläufe denkbar.

Aufgrund der sehr interessanten und teilweise überraschenden Ergebnisse hatten wir uns entschlossen, die Studie in dieser Form nicht zu veröffentlichen, sondern sie unter Einbeziehung weiterer Daten und weiterer Patienten noch einmal durchzuführen. Die vorläufige Datenauswertung auch nach den Testbefunden aus den Krankenakten bestätigten die Ergebnisse aber im Wesentlichen.⁵⁰

Zusammenfassend möchte ich noch einmal dazu ermuntern, über den jeweiligen Tellerrand hinauszublicken! Ketamin öffnet neue Horizonte, die für manchen traditionellen Psychotherapeuten einen Paradigmenwechsel bedeuten. Und das kann einerseits Angst machen, andererseits aber auch Abenteuerlust wecken. Psychiater wiederum tun sich schwer mit Narkosemitteln. Technikern sind beide Bereiche oftmals fremd. Wenn es aber gelingt, diese Bereiche miteinander zu verknüpfen könnte tatsächlich ein neues Kapitel in Psychiatrie und Psychosomatik beginnen. Ich muss an dieser Stelle dankbar sein, dass ich aufgrund meines schlechten Abiturs zunächst gezwungen war, mich mit einem naturwissenschaftlichen Studium zu beschäftigen, dann einen Umweg über die Notfallmedizin machte und schließlich in der Psychosomatik landete. Dadurch passen für mich die unterschiedlichen Therapiekonzepte hervorragend zusammen.

¹ Yan Wei, Lidia Chang & Kenji Hashimoto (2020) A historical review of antidepressant effects of ketamine and its enantiomers

² J.A. Clements, W.S. Nimmo & I.S. Grant (1982) Bioavailability, Pharmacokinetics, and Analgesic Activity of Ketamine in Humans

³ Maria Gilles, Alexander Sartorius & Michael Deuschle (2019) Ketamin in der Behandlung affektiver Störungen

⁴ Jolien K.E: Veraart et al (2021) Ketamine Treatment for Depression in Patients With a History of Psychosis or Current Psychotic Symptoms: A Systematic Review

⁵ Jennifer Swainson et al (2021) The Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) Task Force Recommendations for the Use of Racemic Ketamine in Adults with Major Depressive Disorder

⁶ Jessica Sexton, Rabia S Atayee & Heater C Bruner (2018) Case Report: Ketamine for Pain and Depression in Advanced Cancer

⁷ Jennifer L Phillips et al. (2019) Single, Repeated, and Maintenance Ketamine Infusions for Treatment-Resistant Depression: A Randomized Controlled Trial

⁸ Anelise S. Carlessi (2019) Gut microbiota–brain axis in depression: The role of neuroinflammation

⁹ Bahji A, Zarate CA, Vazquez GH (2022) Expert Opinion on Drug Safety. Efficacy and safety of racemic ketamine and esketamine for depression: a systematic review and metaanalysis.

¹⁰ Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, Atkinson L, Ogawa Y et al. (2018) Comparative efficacy and acceptability of 21 anti depressant drugs for the acute treatment of adults with mayor depressive disorder: a systematic review and networkmeta-analysis.

¹¹ Maurizio Fava (2003) Diagnosis and definition of treatment resistant depression.

¹² Jennifer Swainson et al (2021) The Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) Task Force Recommendations for the Use of Racemic Ketamine in Adults with Major Depressive Disorder

¹³ Zack Walsh et al (2021): Ketamine for the treatment of mental health and substance use disorders: comprehensive systematic review

¹⁴ Mocrane Abbar et al (2021): Ketamine for the acute treatment of severe suicidal ideation: double blind, randomised placebo controlled trial

¹⁵ Jiaqi Xiong et al (2020) The Acute Antisuicidal Effects of Single-dose Intravenous Ketamine and Intranasal Esketamine in Individuals with Major Depression and Bipolar Disorders: A Systematic Review and Meta-analysis

¹⁶ Igor Bandeira et al (2022) Ketamine in the Treatment of Obsessive-Compulsive Disorder: A Systematic Review

¹⁷ Elizabeth Whittaker et al (2021): Systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials of ketamine in the treatment of refractory anxiety spectrum disorders

¹⁸ Glue et al (2019) Effects of ketamine in patients with treatment-refractory generalized anxiety and social anxiety disorders: Exploratory double-blind psychoactive-controlled replication study

¹⁹ Zach Walsh (2021): Ketamine for the treatment of mental health and substance use disorders: comprehensive systematic review

²⁰ Muhammad Asim et al (2021): Ketamine for post-traumatic stress disorders and it's possible therapeutic mechanism

²¹ Feder et al. (2021) A Randomized Controlled Trial of Repeated Ketamine Administration for Chronic Posttraumatic Stress Disorder

²² Jennifer L. Jones et al (2018): Efficacy of Ketamine in the Treatment of Substance Use Disorders: A Systematic Review

²³ Giovanni Martinotti et al (2021): Therapeutic Potentials of Ketamine and Esketamine in Obsessive–Compulsive Disorder (OCD), Substance Use Disorders (SUD) and Eating Disorders (ED): A Review of the Current Literature

²⁴ Daniel F. Hermens et al (2020): Anorexia nervosa, zinc deficiency and the glutamate system: The ketamine option

²⁵ Yunpeng Yang, Dermont P. Maher & Steven P. Cohen (2020): Emerging concepts on the use of ketamine for chronic pain

²⁶ Mila Pastrak et al (2021): Systematic Review of the Use of Intravenous Ketamine for Fibromyalgia

²⁷ Jeffrey J Monica (2021): Beyond the Raskin Protocol: Ketamine, Lidocaine, and Other Therapies for Refractory Chronic Migraine

²⁸ Karolina Akinosoglou (2021): Ketamine in COVID-19 patients: Thinking out of the box

²⁹ John A. Stanford, Matthew Macaluso & Richard J. Barohn (2021): Ketamine prolongs survival in symptomatic SOD1-G93A mice

³⁰ Nagendra S. Singh et al (2016): Ketamine Metabolites Enantioselectively Decrease Intracellular D-Serine Concentrations in PC-12 Cells

³¹ Kathryn C Fitzgerald et al (2020): Pilot randomized active-placebo-controlled trial of low-dose ketamine for the treatment of multiple sclerosis–related fatigue

³² Gregor Hasler (2019): Toward specific ways to combine ketamine and psychotherapy in treating depression

³³ Samuel Wilkinson et al. (2017): Cognitive Behavior Therapy May Sustain Antidepressant Effects of Intravenous Ketamine in Treatment-Resistant Depression

³⁴ Jennifer Dore et al (2019) Ketamine Assisted Psychotherapy (KAP): Patient Demographics, Clinical Data and Outcomes in Three Large Practices Administering Ketamine with Psychotherapy

³⁵ Sandra J Drozdz (2022): Ketamine Assisted Psychotherapy: A Systematic Narrative Review of the Literature

³⁶ Rebecca Price et al (2022): A Brief, Fully Automated Neurocognitive Training Intervention Extends the Antidepressant Effect of a Single Ketamine Infusion

³⁷ Basant Pradhan (2018) d-Serine is a potential biomarker for clinical response in treatment of post-traumatic stress disorder using (R,S)-ketamine infusion and TIMBER psychotherapy: A pilot study

³⁸ Tracey Barker et al (2021): Efficacy of Psychoactive Drugs for the Treatment of Posttraumatic Stress Disorder: A Systematic Review of MDMA, Ketamine, LSD and Psilocybin

³⁹ Basant Pradham & G Rossi (2020): Combining Ketamine, Brain Stimulation (rTMS) and Mindfulness Therapy (TIMBER) for Opioid Addiction

⁴⁰ Ravi K Das (2019) Ketamine can reduce harmful drinking by pharmacologically rewriting drinking memories

⁴¹ Elias Dakwar et al (2020) A Single Ketamine Infusion Combined With Motivational Enhancement Therapy for Alcohol Use Disorder:A Randomized Midazolam-Controlled Pilot Trial

⁴² Steven R.D. Best, Dan G. Pavel & Natalie Haustrup (2019) Combination therapy with transcranial magnetic stimulation and ketamine for treatment-resistant depression: A long-term retrospective review of clinical use

⁴³ Georgios Mikellides et al (2022) A Retrospective Naturalistic Study Comparing the Efficacy of Ketamine and Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation for Treatment-Resistant Depression

⁴⁴ Mu-Hong Chen et al (2022) Comparative study of low-dose ketamine infusion and repetitive transcranial magnetic stimulation in treatment-resistant depression: A posthoc pooled analysis of two randomized, double-blind, placebo-controlled studies

⁴⁵ Chiara Rolle, Mario Scheib, Anja Frank & Isabella Russ (2022) Treatment of Chronic Fatigue Syndrome (CFS) in Post-SARS-CoV-2 Infection through combined outpatient Neuromodulation Therapy with Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation (rTMS) and Ketamine IV Therapy – A Case Series

⁴⁶ Lana Donse et al (2018) Simultaneous rTMS and psychotherapy in major depressive disorder: Clinical outcomes and predictors from a large naturalistic study

⁴⁷ Samuel T Wilkinson et al (2019) Leveraging Neuroplasticity to Enhance Adaptive Learning: The Potential for Synergistic Somatic-Behavioral Treatment Combinations to Improve Clinical Outcomes in Depression

⁴⁸ Mario Scheib & Sophie Adler (2020) Ketamine-Hypnosis Package (KHP): A Clinical Case Study for the treatment of depression and addiction administering Ketamine with Hypnotherapy

⁴⁹ Mario Scheib & Johanna Kressner (2021) Long-term effects of ketamine therapy and combination therapy with rTMS, neurofeedback and psychotherapy

⁵⁰ Silvana De Lorenzo, Antonia Möck & Mario Scheib (2022) Repetitive transcraneal magnetic stimulation, ketamine and psychotherapy for the treatment of mood disorders. Our experience