Es la última obra de Cervantes. Pertenece al subgénero de la novela bizantina. En ella escribió la dedicatoria a Pedro Fernández de Castro y Andrade, VII Conde de Lemos, el 19 de abril de 1616, cuatro días antes de fallecer, donde se despide de la vida citando estos versos:
Puesto ya el pie en el estribo,
con ansias de la muerte,
gran señor, esta te escribo.
El autor ve claramente que le queda poca vida y se despide de sus amigos; no se hace ilusiones, sin embargo desea vivir y terminar obras que tiene en el magín, cuyo título escribe: Las semanas del jardín, El famoso Bernardo y una segunda parte de La Galatea. En el género de la novela bizantina, cuenta Cervantes, se atreve a competir con el modelo del género, Heliodoro.
La novela, inspirada en la crónica de Saxo Gramático y Olao Magno y en las fantasías del Jardín de flores curiosas de Antonio de Torquemada, cuenta la peregrinación llevada a cabo por Persiles y Sigismunda, dos príncipes nórdicos enamorados que se hacen pasar por hermanos cambiándose los nombres por Periandro y Auristela. Separados por todo tipo de peripecias, emprenden un viaje desde el norte de Europa hasta Roma, pasando por España, con finalidad expiatoria antes de contraer matrimonio. La obra es importante porque supone en el autor un cierto distanciamiento de las fórmulas realistas que hasta el momento ha cultivado, pues aparecen hechos tan peregrinos como que una mujer salte de un campanario librándose de estrellarse gracias al paracaídas que forman sus faldas o que haya personajes que adivinen el futuro. Los personajes principales aparecen algo desvaídos y en realidad la obra está protagonizada por un grupo, en el que se integran dos españoles abandonados en una isla desierta, Antonio y su hijo, criado en la isla como una especie de bárbaro arquero en contacto con la naturaleza. Los últimos pasajes del libro están poco limados, ya que el autor falleció antes de corregirlos. La obra tuvo cierto éxito y se reimprimió varias veces, pero fue olvidada en el siglo siguiente.