Is de farmaceutische industrie kwaadaardig?
Dus dat was de bedrijfstak van de alternatieve therapie. De beoefenaars ervan richten zich rechtstreeks tot het grote publiek, dus zijn ze cultureel meer gangbaar, en ook al gebruiken ze dezelfde trucs als de farmaceutische industrie, zoals we onderhand hebben gezien, toch zijn hun strategieën en fouten transparanter, en daarom kunnen die goed als leermateriaal dienen. Maar nu moeten we het opnieuw hogerop zoeken.
Bij het lezen van dit hoofdstuk moet je bovendien boven je narcisme uitstijgen. We hebben het hier niet over je huisarts die weleens haast heeft en je specialist die je lomp heeft behandeld. We hebben het niet over het feit dat niemand wist wat er met je knie aan de hand was en bespreken zelfs niet dat bij je grootvader, die kanker bleek te hebben, de verkeerde diagnose is gesteld, en dat hij daarom maandenlang onnodig heeft geleden en, na een liefderijk en vruchtbaar leven, op een pijnlijke, bloedige, onverdiende en onwaardige wijze is gestorven.
In de geneeskunde gebeuren verschrikkelijke dingen, als het goed gaat én als het verkeerd gaat. Iedereen is het erover eens dat we zo weinig mogelijk fouten moeten maken en dat dokters zich soms vreselijk gedragen; als dit onderwerp je boeit, raad ik je aan een van de talrijke boeken over de medische praktijk te kopen. Dokters kunnen verschrikkelijk zijn en fouten kunnen een dodelijk effect hebben, maar voor de denkbeelden achter de reguliere geneeskunde geldt dat niet. Hoe goed werkt die filosofie?
Je zou bijvoorbeeld kunnen meten welk deel van de geneeskunde op bewijzen is gebaseerd. Dat is niet zo eenvoudig. Volgens de huidige kennis bestaat voor ongeveer 13 procent van de behandelingen goed bewijsmateriaal, en 21 procent heeft waarschijnlijk een heilzame werking.1 Dit lijkt laag, maar de vaakst toegepaste behandelingen zijn zo te zien het meest op bewijzen gebaseerd. We zouden ook kunnen meten hoeveel activiteiten van medici op bewijzen zijn gebaseerd; dan nemen we een aantal patiënten, uit bijvoorbeeld een polikliniek, bekijken hun diagnose en hun behandeling en gaan vervolgens na of de beslissing over hun behandeling op bewijsmateriaal was gebaseerd. Deze onderzoeken in de reële wereld leveren zinvollere cijfers op: in de jaren negentig werden er talloze uitgevoerd, en daaruit is gebleken dat, afhankelijk van het specialisme, 50 tot 80 procent van alle medische activiteiten op bewijzen is gebaseerd.2 Dat is nog altijd niet geweldig, en als je ideeën hebt over hoe dat verbeterd zou kunnen worden, schrijf daar dan alsjeblieft iets over.*
≡ Ik heb bij diverse gelegenheden betoogd dat alle behandelingen waarover onzekerheid bestaat zo mogelijk gerandomiseerd zouden moeten worden. De National Health Service beschikt theoretisch als enige over de bestuurlijke positie om dit, als een geschenk aan de wereld, te kunnen bevorderen. Hoeveel zorgen je je ook maakt over sommige besluiten van de NHS, toch is het National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) zo verstandig geweest aan te bevelen dat sommige behandelingen, waarbij men niet zeker is van een gunstige uitwerking, alleen door de NHS zouden moeten worden bekostigd wanneer ze in de context van een test worden gegeven (goedkeuring ‘uitsluitend in geval van onderzoek’). Het NICE, dat per slot van rekening een politieke instelling is, heeft vaak kritiek te verduren gekregen omdat het niet aanbeveelt de NHS duidelijk veelbelovende behandelingen te laten financieren. Maar een behandeling goedkeuren en bekostigen waarvan onzeker is of ze meer goed dan kwaad doet, is gevaarlijk, zoals dramatisch wordt geïllustreerd door diverse gevallen van veelbelovende behandelingen die uiteindelijk tot meer schade dan genezing hebben geleid. Het is ons tientallen jaren lang niet gelukt om onzekere factoren over de werking van steroïden bij patiënten met hersenletsel uit te schakelen; de CRASH-test heeft aangetoond dat tienduizenden mensen onnodig zijn overleden omdat steroïden in feite meer kwaad dan goed doen. In de geneeskunde kan informatie levens redden.
Een andere goede meetmethode is: kijken wat er gebeurt als er iets misgaat. Het Britisb Medical Journal is waarschijnlijk het belangrijkste medische vaktijdschrift in Engeland. Het heeft kortgeleden de drie populairste artikelen uit het archief van 2005 bekendgemaakt, op basis van een schatting van het aantal lezers, het aantal keren dat er in andere wetenschappelijke artikelen naar is verwezen enzovoort. Het centrale thema van al die drie artikelen was kritiek op een medicijn, op een farmaceutisch bedrijf of op een medische activiteit.
We nemen ze kort door, zodat je zelf kunt zien hoe relevant de meest gelezen artikelen uit het belangrijkste medische tijdschrift voor jouw behoeften zijn. Het artikel met de hoogste score was een controleonderzoek waaruit bleek dat patiënten een grotere kans hadden op een hartaanval als ze de medicijnen rofecoxib (Vioxx), diclofenac of ibuprofen innamen. Op de tweede plaats stond een omvangrijke meta-analyse van gegevens van farmaceutische bedrijven waaruit niet kon worden geconcludeerd dat selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI’s) het risico op zelfmoord verhogen, maar die wel zwakke aanwijzingen gaf van een toegenomen kans op opzettelijke zelfbeschadiging. Op de derde plaats stond een systematisch overzicht waaruit een verband bleek tussen zelfmoordpogingen en het gebruik van SSRI’s, en waarin kritiek werd geleverd op de soms gebrekkige rapportage van zelfmoorden bij klinische tests.
Dit is kritische zelfbeoordeling en dat is heel gezond, maar je hebt ook iets anders opgemerkt: al deze onderzoeken draaien om situaties waarin farmaceutische bedrijven bewijsmateriaal hebben achtergehouden of vertekend. Hoe kan dat?3
De farmaceutische trucs die we in dit hoofdstuk bespreken, zijn waarschijnlijk ingewikkelder dan de andere materie in dit boek, want we leveren technische kritiek op de vakliteratuur van een bedrijfstak. Farmaceutische bedrijven maken in Engeland gelukkig geen rechtstreekse reclame voor het grote publiek, maar in Amerika tref je advertenties aan voor kalmerende pillen voor je hond. Daarom analyseren we de trucs die de bedrijfstak toepast bij artsen, die in een iets betere positie verkeren om die misleiding te doorzien. Dit betekent dat we eerst wat achtergrondinformatie moeten geven over hoe een medicijn op de markt terechtkomt. Dit ga je op school leren als ik ooit president word van een wereldregering.
Op grond van één bijzonder duidelijke reden is het van belang dit proces te begrijpen. Het komt me voor dat veel merkwaardige ideeën die men er over medicijnen op na houdt, gebaseerd zijn op een emotionele worsteling met de gedachte dat er sowieso een farmaceutische industrie bestaat. Welke politieke voorkeur we ook hebben, iedereen is in principe een socialist als het om gezondheidszorg gaat: we worden allemaal nerveus als winst een rol gaat spelen in de hulpverlenende beroepen, maar met dat gevoel kunnen we niet veel beginnen. De grote farmaceutische industrie is kwaadaardig: met die vooronderstelling kan ik het wel eens zijn. Maar omdat men niet precies weet hoe die kwaadaardigheid eruitziet, worden woede en verontwaardiging niet ingezet om solide kritiek te leveren – bijvoorbeeld op de rol van die industrie bij het vertekenen van gegevens, of op het onthouden van levensreddende aidsmedicijnen aan ontwikkelingslanden – maar weggeleid naar kinderlijke fantasieën. ‘De farmaceutische industrie is kwaadaardig’, zo redeneert men, ‘en daarom werkt homeopathie wel en veroorzaakt het bmr-vaccin autisme.’ Daar schieten we niet veel mee op.
In Engeland levert de farmaceutische industrie, na financiële dienstverlening en toerisme (wat je verrast als je hier woont), de meeste winst op. We geven jaarlijks 7 miljard pond uit aan medicijnen, en 80 procent daarvan aan gepatenteerde medicijnen die in de afgelopen tien jaar op de markt zijn gebracht. Wereldwijd is deze bedrijfstak ongeveer 150 miljard pond waard.
Er zijn mensen in alle soorten en maten, maar alle ondernemingen zijn verplicht hun winst te maximaliseren, en dat strookt vaak niet met de gedachte aan goede zorgverlening. Een extreem voorbeeld is aids: zoals ik al terloops heb vermeld, verklaren farmaceutische bedrijven dat ze geen goedkope aidsmedicijnen aan ontwikkelingslanden kunnen leveren omdat ze de opbrengsten nodig hebben voor onderzoek en ontwikkeling. Maar van de 200 miljard dollar omzet van de grootste bedrijven wordt maar 14 procent aan onderzoek en ontwikkeling besteed, en 31 procent aan marketing en administratie.
De bedrijven stellen hun prijzen vast op een wijze die je als uitbuiting zou kunnen zien. Zodra je medicijn op de markt komt, heb je er ongeveer tien jaar ‘patent’ op, dat wil zeggen dat jij de enige bent die het mag produceren. Loratadine, geproduceerd door Schering-Plough, is een effectieve antihistamine zonder de onaangename bijwerking van sufheid. Het was een tijdje een unieke behandeling waar veel vraag naar was. Voordat het patent verliep, werd de prijs ervan binnen vijf jaar dertien keer verhoogd en werd het medicijn tweemaal zo duur. Sommige mensen beschouwen dit misschien als woekerwinst.
Maar de farmaceutische industrie verkeert tegenwoordig ook in moeilijkheden. Aan de gouden tijd van de geneeskunde is een einde gekomen, zoals we al hebben gezegd, en het aantal nieuwe medicijnen of ‘nieuwe moleculaire entiteiten’ dat jaarlijks wordt geregistreerd, is afgenomen van vijftig in de jaren negentig tot ongeveer twintig nu. Tegelijkertijd is het aantal varianten op bekende medicijnen toegenomen; daaruit bestaat nu de helft van alle nieuwe medicijnen.
Varianten op bekende medicijnen zijn een onvermijdelijk gevolg van marktwerking: het zijn min of meer kopieën van medicijnen die al bestaan en ze worden door een ander bedrijf geproduceerd, maar ze zijn net anders genoeg om er een eigen patent op aan te vragen. Het kost enorme inspanningen ze te produceren en ze moeten net als een nieuw medicijn worden getest (op mensen, met alle risico’s van dien) en opnieuw getest, worden verfijnd en op de markt gebracht. Soms hebben ze bescheiden voordelen (bijvoorbeeld een eenvoudigere dosering), maar ondanks al dat harde werken leiden ze over het algemeen niet tot een belangrijke doorbraak in de gezondheidszorg. Ze zijn slechts een doorbraak als het om geld verdienen gaat. Waar komen al die medicijnen vandaan?
Allereerst heb je een idee voor een medicijn nodig. Dat kan overal vandaan komen: misschien gaat het over een plantaardig molecuul, over een receptor in het lichaam die kan samenwerken met een molecuul dat je kunt construeren, over een oud medicijn waarmee je een beetje aan het prutsen bent geweest enzovoort. Dit deel van het verhaal is buitengewoon interessant, en ik raad je aan er een universitaire graad in te behalen. Wanneer je denkt dat je een molecuul hebt ontdekt dat succes zou kunnen hebben, test je het op dieren om te zien of het werkt zoals je bedoeld hebt (en natuurlijk om te kijken of de dieren er niet aan doodgaan).
Dan begin je aan fase 1, of ‘de eerste test op mensen’, onderzoek bij een klein aantal dappere, gezonde jonge mannen die geld nodig hebben, ten eerste om te zien of ze er niet aan doodgaan, en ten tweede om basale eigenschappen van het molecuul te meten, bijvoorbeeld de snelheid waarmee het lichaam het medicijn uitscheidt (in deze fase ging het verschrikkelijk mis bij de tests van TGN1412 in 2006: verscheidene jongemannen liepen ernstig letsel op). Als dit werkt, ga je over naar fase 11: je test het medicijn op een paar honderd mensen met de betreffende ziekte voor een ‘conceptueel bewijs’, je bepaalt de dosis en krijgt een indruk van de effectiviteit ervan. Talloze medicijnen doorstaan deze test niet, en dat is een schande, want het gaat hier niet om een practicum op de middelbare school: een medicijn op de markt brengen kost in totaal 500 miljoen dollar.
Vervolgens doe je een fase in-test, met honderden of duizenden patiënten, gerandomiseerd en blind, waarin je je medicijn vergelijkt met een placebo of een soortgelijke behandeling, en waarbij je veel meer gegevens verzamelt over de werkzaamheid en de veiligheid ervan. Je moet wellicht een aantal van deze tests uitvoeren, en dan kun je een vergunning aanvragen om je medicijn te verkopen. Nadat het op de markt is gekomen, moet je nog meer tests doen, en ook anderen zullen je medicijn waarschijnlijk testen en onderzoeken; hopelijk let iedereen goed op eerder niet-opgemerkte bijwerkingen en worden die idealiter gerapporteerd met behulp van het zogenaamde yellow card-systeem (patiënten kunnen ook van dit systeem gebruikmaken, dus doe dat alsjeblieft. Het is te vinden op http:/yellowcard.mhra.gov.uk).
Dokters beslissen of ze een medicijn al dan niet willen voorschrijven op basis van de heilzame werking ervan in tests, van de ernst van de bijwerkingen en soms van de prijs. Ideaal gesproken krijgen ze informatie over de werking uit in vaktijdschriften gepubliceerde onderzoeken of uit andere bronnen, zoals studieboeken en overzichtsartikelen, die eveneens zijn gebaseerd op primair onderzoek met behulp van tests. In het ongunstigste geval vertrouwen ze op de leugens van vertegenwoordigers van de farmaceutische industrie en op mondelinge informatie.
Maar medicijnen testen is duur. Verbazend genoeg worden 90 procent van de klinische tests en 70 procent van de tests waarvan verslag wordt gedaan in medische tijdschriften uitgevoerd door de farmaceutische industrie of in opdracht van die bedrijfstak. Een sleutelfactor bij wetenschap is dat tests repliceerbaar moeten zijn, maar als slechts één organisatie voor de financiering zorgt, is dat niet meer mogelijk.
Het is verleidelijk de farmaceutische bedrijven hier de schuld van te geven – ook al heb ik de indruk dat naties en civiele organisaties op dit punt evenzeer in gebreke blijven omdat ze niet aan de bel trekken – maar waar je je morele grens ook trekt, uiteindelijk is het zo dat farmaceutische bedrijven een enorme invloed hebben op wat wordt onderzocht, op hoe het wordt onderzocht, op hoe er verslag wordt gedaan van de resultaten en op hoe die worden geanalyseerd en geïnterpreteerd.
Soms worden hele gebieden verwaarloosd vanwege gebrek aan geld en belangstelling van het bedrijfsleven.4 Homeopaten en kwakzalvers met vitaminepillen vertellen je dat hun pillen goede voorbeelden zijn van dit verschijnsel. Dit is een belediging voor betere voorbeelden. Er bestaan aandoeningen waaraan maar weinig mensen ten prooi vallen, zoals de ziekte van Creutzfeldt-Jakob en de ziekte van Wilson, maar het is angstwekkender dat ziekten worden verwaarloosd omdat ze uitsluitend in ontwikkelingslanden voorkomen, zoals de ziekte van Chagas (die een kwart van Latijns-Amerika bedreigt) en slaapziekte (300.000 gevallen per jaar, maar in Afrika). Het Global Forum for Health Research schat dat 90 procent van de totale fondsen voor biomedisch onderzoek wordt gereserveerd voor maar 10 procent van de mondiale gezondheidsproblemen.
Vaak ontbreekt het aan simpele informatie, en niet zozeer aan een of ander verbazingwekkend nieuw molecuul. Zo schat men dat eclampsie wereldwijd 50.000 sterfgevallen onder zwangere vrouwen tot gevolg heeft; de verreweg beste behandeling daarvoor is magnesiumsulfaat, en dat is een goedkoop en niet-gepatenteerd medicijn (intraveneus toegediend in hoge doses, dus is het geen alternatief supplement, en evenmin een van de dure middelen tegen stuiptrekkingen die tientallen jaren lang werden gebruikt). Hoewel eclampsie sinds 1906 met magnesium werd behandeld, werd zijn status als het beste geneesmiddel pas een eeuw later, in 2002, vastgesteld door toedoen van de Wereldgezondheidsorganisatie, want de commerciële belangstelling om het te onderzoeken ontbrak: niemand heeft een patent op magnesium, en het grootste deel van de sterfgevallen aan eclampsie doet zich voor in ontwikkelingslanden. Sinds 1906 zijn miljoenen vrouwen aan deze aandoening overleden, en veel van die sterfgevallen hadden voorkomen kunnen worden.
Tot op zekere hoogte zijn dit politieke ontwikkelingsproblemen, maar die moeten we een andere keer bespreken. Ik moet een belofte nakomen: je wilt de vaardigheden kunnen toepassen die je hebt geleerd over de niveaus van bewijzen en over vertekeningen van onderzoek, en begrijpen hoe de farmaceutische industrie gegevens vervormt en je zand in de ogen strooit. Hoe kunnen we dit aantonen? Over het algemeen is het waar dat tests die door farmaceutische bedrijven worden uitgevoerd veel eerder tot een positief resultaat voor hun eigen medicijn leiden. Maar we zouden niet goed bij ons hoofd zijn als we het daarbij lieten.
Ik ga je vertellen wat ik studenten in de medicijnen en zo nu en dan artsen duidelijk maak in een lezing die ik nogal kinderlijk ‘farmaceutische flauwekul’ noem. Ik heb dat op mijn beurt tijdens mijn studie medicijnen geleerd*; je begrijpt het probleem het snelst als je in de schoenen van een onderzoeker uit de farmaceutische industrie gaat staan.
≡ Net als talrijke artsen van mijn generatie heb ik veel te danken aan het klassieke studieboek How to Read a Paper van professor Greenhalgh van het UCL. Het zou een bestseller moeten zijn. Ook Testing Treatments van Imogen Evans, Hazel Thornton en Iain Chalmers is een geniaal werk, geschikt voor leken; verbazend genoeg kun je het gratis downloaden op www.jameslindlibrary.org. Sterk betrokken lezers raad ik Methodological Errors in Medical Research aan. Het is een erg dik boek. De ondertitel is: ‘An Incomplete Catalogue’.
Je hebt een pil. Goed, misschien is hij niet zo geweldig, maar er is veel geld mee gemoeid. Je hebt een positief resultaat nodig, maar je publiek bestaat niet uit homeopaten, journalisten of gewone mensen, maar uit artsen en academici, die geleerd hebben de voor de hand liggende trucs te doorzien, zoals ‘onderzoek dat niet blind wordt uitgevoerd’ of ‘onvoldoende randomiseren’. Je goochelarij moet veel eleganter en subtieler zijn, maar wel in alle opzichten even goed werken.
Wat kun je doen?
Ten eerste kun je het medicijn onderzoeken bij de grootste kanshebbers. Mensen reageren heel verschillend op medicijnen: met bejaarden die al veel medicijnen gebruiken, kun je vaak niets beginnen, maar jonge mensen met maar één gezondheidsprobleem laten veel eerder verbetering zien. Dus onderzoek je medicijn alleen met behulp van de laatstgenoemde groep. Daardoor wordt je onderzoek veel minder toepasbaar op de mensen aan wie artsen in werkelijkheid medicijnen voorschrijven, maar hopelijk merkt niemand dat. Dit komt zo vaak voor dat het nauwelijks de moeite loont een voorbeeld te geven.
Vervolgens kun je je medicijn testen met behulp van een nutteloze controlegroep. Veel mensen bepleiten dat je je medicijn nooit met een placebo moet vergelijken, want dat bewijst niets van klinische waarde: in de echte wereld kan het niemand wat schelen of jouw medicijn beter is dan een suikerpil. Men vindt het alleen interessant als het beter is dan de beste behandeling die al beschikbaar is. Maar je hebt al honderden miljoenen dollars uitgegeven aan het op de markt brengen van je medicijn, dus knoop het in je oren: doe een heleboel tests met placebo’s en maak er een hoop drukte over, want die zijn vrijwel een garantie voor wat positieve gegevens. Ook dit is een universeel verschijnsel, want bijna alle medicijnen worden ooit weleens met een placebo vergeleken, en vertegenwoordigers van de farmaceutische industrie – mensen die zijn ingehuurd om artsen te misleiden (veel artsen weigeren hen te ontvangen) – zijn dol op de ondubbelzinnige positiviteit van de grafieken die deze onderzoeken opleveren.
Dan wordt het interessanter. Als je je medicijn moet vergelijken met dat van een concurrent – om je gezicht niet te verliezen of omdat een regulerende instantie het eist – kun je heimelijke trucjes uitproberen: geef het concurrerende medicijn in een te lage dosis, zodat patiënten die het innemen er niet veel aan hebben, of geef juist een heel hoge dosis, zodat patiënten last hebben van heel veel bijwerkingen, of dien het op de verkeerde manier toe (misschien oraal, terwijl het intraveneus moet worden gegeven, in de hoop dat de meeste lezers het niet zullen merken), of verhoog de dosis te snel, zodat de bijwerkingen nog ernstiger worden. Jouw medicijn steekt er dan gunstig bij af.
Misschien denk je wel dat zoiets onmogelijk is. Als je de verwijzingen achter in het boek natrekt, ontdek je onderzoeken waarin patiënten werkelijk nogal hoge doses van ouderwetse antipsychotische medicijnen kregen (waardoor het leek of de nieuwe generatie medicijnen minder bijwerkingen had), en onderzoeken met doses SSRI-antidepressiva die nogal ongebruikelijk zijn.5 Ik weet het. Het is moeilijk te geloven.
Een andere truc in verband met bijwerkingen is er gewoon niet naar vragen, of beter gezegd – want je moet op dit vlak heimelijk te werk gaan – te letten op hoe je ernaar vraagt. Hier volgt een voorbeeld. SSRI-antidepressiva leiden nogal vaak tot bijverschijnselen van seksuele aard, waaronder onvermogen tot orgasme. Laten we duidelijk zijn (en ik probeer dit zo neutraal mogelijk te formuleren): ik geniet echt van een orgasme. Het is belangrijk voor me, en uit alles wat ik om me heen zie, blijkt dat deze sensatie voor anderen ook belangrijk is. Er zijn oorlogen gevoerd die in essentie om het ervaren van een orgasme gingen. Er bestaan evolutionair georiënteerde psychologen die je ervan proberen te overtuigen dat het geheel van de menselijke cultuur en taal grotendeels is ontstaan door het nastreven van een orgasme. Het vermogen daartoe verliezen lijkt als bijwerking belangrijk genoeg om er vragen over te stellen.
En toch hebben diverse onderzoeken aangetoond dat anorgasmie bij patiënten die SSRI’s innemen grote variatie vertoont, tussen de 2 en 73 procent,6 en dat die variatie vooral wordt bepaald door hoe je de vraag formuleert: bijvoorbeeld als een terloopse, open vraag over bijwerkingen of als een zorgvuldige en gedetailleerde onderzoeksvraag. Bij een literatuuronderzoek naar SSRI’s onder 3.000 deelnemers kwamen seksuele stoornissen gewoon niet op de lijst van drieëntwintig bijwerkingen voor. Volgens de onderzoekers waren drieëntwintig andere dingen gewoon belangrijker dan anorgasmie. Ik heb ze doorgenomen, en dat zijn ze niet.
Maar laten we terugkeren naar de voornaamste resultaten. En hier is een goede truc voorhanden: in plaats van een echt resultaat, zoals doodgaan of pijn, kun je altijd een ‘surrogaatresultaat’ gebruiken, dat gemakkelijker te verkrijgen is. Als je medicijn cholesterol moet reduceren en dus sterfgevallen aan hartaandoeningen moet voorkomen, moet je niet het aantal sterfgevallen aan hartziekten tellen, maar de afname van het cholesterolgehalte meten. Dat is veel gemakkelijker te realiseren dan een afname van sterfgevallen aan hartziekten, en de test is goedkoper en kan sneller worden uitgevoerd, dus is je resultaat goedkoper én positiever. Kassa!
Nu heb je je test gedaan en ondanks al je inspanningen was het resultaat negatief. Wat kun je dan doen? Wel, als je test over het geheel genomen goed was, maar wel een paar negatieve resultaten heeft opgeleverd, kun je een oud trucje uitproberen: leid de aandacht af van de teleurstellende gegevens door er geen grafiek van te maken. Vermeld ze kort in de tekst en besteed er geen aandacht aan bij het trekken van je conclusies. (Ik ben hier zo goed in dat ik er bang van word. Dat komt ervan als je al te veel waardeloze tests doorneemt.)
Als je resultaten volkomen negatief zijn, publiceer ze dan helemaal niet, of pas na een lang uitstel. Dat is precies wat de farmaceutische bedrijven met de gegevens over SSRI-antidepressiva hebben gedaan: ze verdonkeremaanden de gegevens die deden vermoeden dat SSRI’s gevaarlijk zouden kunnen zijn, en hielden de gegevens achter die aantoonden dat deze middelen niet beter zijn dan een placebo. Als je erg slim bent en geld over de balk kunt smijten, kun je na het verkrijgen van je teleurstellende gegevens nog een paar soortgelijke tests doen in de hoop dat ze positief zullen uitvallen. Probeer vervolgens al je gegevens te bundelen, zodat je negatieve gegevens aan het oog worden onttrokken door een paar matig positieve resultaten.
Of je kunt het echt serieus aanpakken door de statistieken te manipuleren. De volgende twee bladzijden lijken wel door een nerd geschreven te zijn. Ik begrijp dat je ze liever overslaat, maar vergeet niet dat ik ze geschreven heb voor de artsen die het boek hebben gekocht om homeopaten uit te kunnen lachen. Hier zijn de klassieke trucs die je in je statistische analyse kunt verwerken om ervoor te zorgen dat je test een positief resultaat zal opleveren.
Ga er altijd van uit dat een correlatie een bewijs is van oorzakelijkheid. Gooi al je gegevens op een spreadsheet en vermeld ieder verband tussen wat dan ook (als significant) als het in de kraam van jouw onderzoek te pas komt. Als je vaak genoeg metingen doet, krijg je, alleen al door stom geluk, altijd wel een paar positieve resultaten.
Aan het begin van een test behaalt de behandelgroep door louter toeval soms al betere resultaten dan de placebogroep. Als dat zo is, laat dat dan zo. Maar als de placebogroep het aan het begin al beter doet dan de behandelgroep, pas dan de uitgangswaarde in je analyse aan.
Mensen die bij tests uitvallen, hebben statistisch een veel grotere kans op een slecht resultaat en op bijwerkingen. Ze zorgen er alleen maar voor dat je medicijn een slechte indruk maakt. Dus negeer hen, doe geen pogingen hen op te sporen en laat hen in je uiteindelijke analyse geen rol spelen.
Kijk naar je grafieken. Je ziet een paar afwijkende ‘uitschieters’ of punten die ver van de andere verwijderd zijn. Als ze ervoor zorgen dat je medicijn een slechte indruk maakt, laat ze dan gewoon weg. Maar als ze ertoe bijdragen dat het een goede indruk maakt, laat ze dan staan, ook als ze fout lijken te zijn.
Als het verschil tussen je medicijn en een placebo in een test van zes maanden na vier en een halve maand significant wordt, leg de test dan onmiddellijk stil en schrijf de resultaten op: misschien wordt het wel minder indrukwekkend als je doorgaat.7 Als anderzijds de resultaten na zes maanden ‘bijna significant’ zijn, verleng de test dan met nog eens drie maanden.
Als je resultaten slecht zijn, vraag je computer dan na te gaan of er specifieke subgroepen zijn die zich anders gedragen. Misschien ontdek je wel dat je medicijn heel goed werkt bij Chinese vrouwen tussen de tweeënvijftig en eenenzestig jaar. ‘Martel de gegevens, dan bekennen ze alles’, zoals ze in Guantanamo Bay zeggen.
Als je echt radeloos bent en de geplande analyse van je gegevens niet tot het gewenste resultaat leidt, bewerk je resultaten dan met een ruime keuze aan andere statistische methoden, geheel willekeurig, ook al zijn ze volkomen ongeschikt.
♦
En wanneer je klaar bent, is het natuurlijk het belangrijkste verstandig te publiceren. Als de test goed is gelukt, publiceer hem dan in het toonaangevendste tijdschrift dat je kunt vinden. Als de test positief is uitgevallen, maar, zoals aan iedereen duidelijk zal zijn, volkomen oneerlijk was, publiceer hem dan in een obscuur tijdschrift (geheel door de industrie geschreven, geredigeerd en gepubliceerd): vergeet niet dat de zojuist beschreven trucs niets verbergen en dat iedereen die je artikel leest ze opmerkt, zij het alleen bij aandachtige bestudering. Daarom heb je er belang bij ervoor te zorgen dat alleen de samenvatting wordt gelezen. En tenslotte: als je ontdekking je echt in de war brengt, verstop die dan ergens en publiceer ‘geregistreerde data’. Niemand weet welke methoden je hebt toegepast, en die worden alleen opgemerkt als iemand je voor een systematisch literatuuronderzoek over je gegevens lastigvalt. En dat zal in geen eeuwen gebeuren.
Wanneer ik vrienden van buiten de medische en academische wereld vertel over dit misbruik van onderzoek, zijn ze oprecht verbaasd. ‘Hoe is dit mogelijk?’ vragen ze. Wel, ten eerste is veel slecht onderzoek te wijten aan onbekwaamheid. Een groot deel van de hierboven beschreven methodologische fouten kan evengoed te wijten zijn aan wensdenken als aan leugenachtigheid. Maar is het mogelijk vals spel te bewijzen?
Bij afzonderlijke tests is het soms bijzonder moeilijk aan te tonen dat opzettelijk met de data is geknoeid om de sponsors het juiste antwoord te kunnen bieden. Maar over het geheel genomen tekent dit beeld zich bijzonder duidelijk af. Het probleem is zo vaak bestudeerd dat in een systematisch literatuuronderzoek uit 2003 dertig afzonderlijke onderzoeken zijn ontdekt waarin financiering invloed had op de uitkomsten van tests. Onderzoeken die werden gefinancierd door een farmaceutisch bedrijf bleken vier keer meer kans te hebben op resultaten die voor dat bedrijf gunstig waren dan onafhankelijke onderzoeken.
Een van de literatuuronderzoeken naar vertekening vertelt een verhaal dat aan Alice in Wonderland doet denken.9 Er werden zesenvijftig verschillende tests ontdekt waarin pijnstillers als ibuprofen, diclofenac en dergelijke met elkaar werden vergeleken. Er worden vaak nieuwe versies van deze medicijnen uitgevonden in de hoop dat die minder bijwerkingen zullen hebben of beter zullen werken (of gepatenteerd kunnen blijven en dus geld opleveren). Uit iedere afzonderlijke test bleek dat het medicijn van de producent die het onderzoek sponsorde beter was dan of gelijk was aan de andere medicijnen. Het kwam geen enkele keer voor dat het medicijn van de sponsor slechter was. Filosofen en wiskundigen spreken over ‘overdraagbaarheid’: als A beter is dan B en B beter dan C, dan kan C niet beter zijn dan A. Om het cru te formuleren: dit overzicht van zesenvijftig tests bracht een merkwaardige absurditeit aan het licht: al deze medicijnen waren beter dan ieder ander medicijn.
Maar om de hoek wacht ons een verrassing. Wanneer we methodologische tekortkomingen onder de loep nemen, krijgen we verbazend genoeg de indruk dat de door de industrie gefinancierde tests gemiddeld met betere onderzoeksmethoden zijn uitgevoerd dan onafhankelijke tests.10 De farmaceutische bedrijven bleken zich vooral schuldig te hebben gemaakt aan wat triviale oneerlijkheden, zoals te lage doses geven van het medicijn van de concurrent (zoals we hierboven hebben vermeld), of in de conclusie van het artikel uitspraken doen waarin een positief resultaat werd overdreven. Maar dit waren tenminste transparante tekortkomingen: je hoefde het artikel alleen maar te lezen om te zien dat de onderzoekers een vrekkige dosis hadden gegeven. Je moet altijd de onderdelen ‘methoden’ en ‘resultaten’ van een test doornemen om te bepalen wat men heeft ontdekt, want het lezen van alleen de discussie en de conclusie aan het einde van het artikel komt op hetzelfde neer als het lezen van redactioneel commentaar in de krant. Daar komt het nieuws niet vandaan.
Hoe kunnen we dan het feit verklaren dat de industrie klaarblijkelijk zo vaak tests heeft gefinancierd met zulke prachtige resultaten? Hoe kunnen alle medicijnen tegelijkertijd beter zijn dan alle andere? Misschien wordt er pas echt geknoeid nadat de test is afgerond.
‘Publicatiebias’ is een bijzonder interessant en zeer menselijk verschijnsel. Vanwege een aantal redenen hebben positieve tests meer kans gepubliceerd te worden dan negatieve. Dat begrijp je gauw genoeg als je in de schoenen van de onderzoeker gaat staan. Ten eerste heb je het gevoel dat je je tijd hebt verspild als je een negatief resultaat krijgt. Je raakt er al snel van overtuigd dat je niets hebt gevonden, terwijl je in feite bijzonder nuttige informatie hebt ontdekt: het medicijn dat je hebt getest werkt niet.
Ontdekken dat iets niet werkt, bezorgt je waarschijnlijk, al dan niet terecht, geen Nobelprijs – rechtvaardigheid bestaat niet – dus misschien motiveert dit project je niet meer of geef je prioriteit aan andere projecten alvorens je negatieve resultaat naar een wetenschappelijk tijdschrift te sturen, en dus blijven de gegevens in je onderste bureaula liggen om te beschimmelen. Er gaan maanden voorbij. Je krijgt een nieuwe subsidie. Af en toe knaagt je geweten, maar maandag heb je dienst in het ziekenhuis, dus eigenlijk begint de week pas op dinsdag, en op woensdag moet je naar de afdelingsvergadering, zodat je alleen op donderdag wat werk kunt verzetten, want op vrijdag geef je les, en voor je het weet, is er een jaar voorbij, je supervisor gaat met pensioen en zijn opvolger weet niets van het experiment af: de negatieve testgegevens worden voor altijd vergeten en blijven ongepubliceerd. Als je bij deze alinea een glimlach van herkenning niet kunt onderdrukken, ben je een heel slecht mens.
Maar zelfs als het je wel lukt je negatieve resultaten op papier te zetten, hebben ze nauwelijks nieuwswaarde. Gerenommeerde tijdschriften willen ze waarschijnlijk niet publiceren, tenzij het een omvangrijke test was over iets waarvan iedereen dacht dat het briljant was, maar dat door jouw negatieve test in duigen is gevallen. Dus dit is een goede reden om je daar niet druk over te maken, maar het betekent ook dat het hele proces afschuwelijk wordt vertraagd: het kan wel een jaar duren voor de wat laksere tijdschriften een artikel afwijzen. Telkens wanneer je het naar een ander tijdschrift stuurt, moet je de literatuurverwijzingen herzien (urenlange verveling). Als je te hoog mikt en een paar afwijzingen krijgt, kan het jaren duren voor je artikel wordt gepubliceerd, hoe hard je ook hebt gewerkt, en in al die jaren weet niemand iets van je onderzoek af.
Publicatiebias komt algemeen voor, maar in sommige vakgebieden meer dan in andere. In 1995 had maar 1 procent van alle artikelen die in tijdschriften voor alternatieve geneeskunde werden gepubliceerd een negatief resultaat.’ Het meest recente cijfer is 5 procent met negatieve resultaten. Dit is uiterst laag, maar eerlijk is eerlijk, het zou erger kunnen zijn. In een onderzoek uit 1998 werd een overzicht gegeven van al het erkende medische onderzoek uit China, en daarbij werd ontdekt dat er nog nooit ook maar één negatieve test was gepubliceerd.12 Niet één. Je begrijpt waarom ik de aanvullende en alternatieve geneeskunde als leermiddel gebruik voor de reguliere geneeskunde.
Over het algemeen is de invloed van publicatiebias subtieler, en je kunt een aanwijzing vinden dat ze bestaat door een bijzonder slimme methode toe te passen: een ‘funnel plot’. Daarvoor moet je heel even goed opletten.
Als er over een bepaald onderwerp heel veel tests zijn gedaan, hebben die, louter op basis van toeval, allemaal iets andere resultaten, maar je verwacht dat ze allemaal ongeveer even sterk om het ware resultaat heen gegroepeerd zijn. Je verwacht ook dat de omvangrijkere onderzoeken met meer deelnemers en betere methoden duidelijker om het juiste resultaat gegroepeerd zijn dan de kleinere onderzoeken. Ondertussen tref je her en der kleinere onderzoeken aan die positief of negatief kunnen uitvallen, want in een onderzoek onder twintig patiënten kunnen drie abnormale resultaten de algehele conclusies volkomen veranderen.
Een funnel plot is een slimme manier om dit met een grafiek in beeld te brengen. Je zet het effect (de effectiviteit van de behandeling) van links naar rechts uit op de x-as. Dan zet je op de y-as (van boven naar beneden, voor het geval je niet hebt opgelet bij de wiskundelessen) uit hoe omvangrijk de test was, of een andere maat van de nauwkeurigheid ervan. Als er geen publicatiebias is, zie je een mooie omgekeerde trechter: de omvangrijke, nauwkeurige tests staan allemaal dicht bij elkaar aan de top, en wanneer je naar beneden kijkt, verspreiden de kleinere, onnauwkeurige tests zich geleidelijk naar links en rechts naarmate ze, ongeacht hun positieve of negatieve resultaten, onnauwkeuriger worden.
Maar als er een publicatiebias is, zijn de resultaten vertekend. De kleinere, waardelozere negatieve tests lijken te ontbreken omdat ze genegeerd zijn – niemand had iets te verliezen als hij die piepkleine, oninteressante tests in zijn onderste bureaula liet liggen – dus werden alleen de positieve tests gepubliceerd. Publicatiebias is niet alleen aangetoond in diverse medische vakgebieden, maar in een artikel zijn zelfs aanwijzingen gevonden voor publicatiebias in onderzoeken naar publicatiebias.13 Hier volgt de funnel plot van dat artikel. In de wereld van de reguliere geneeskunde wordt dit als humor beschouwd.
Het afschuwelijkste geval van publicatiebias heeft zich voorgedaan bij de SSRI-antidepressiva, zoals in diverse artikelen is aangetoond. Aan het begin van 2008 heeft een groep academici een artikel in het New England Journal of Medicine gepubliceerd met een lijst van alle tests van SSRI’s die ooit officieel bij de Food and Drug Administration zijn geregistreerd, en met een literatuuronderzoek over diezelfde tests.14 De FDA had zevenendertig onderzoeken positief beoordeeld: met één uitzondering waren al deze positieve tests op de juiste wijze gerapporteerd en gepubliceerd. Ondertussen waren tweeëntwintig onderzoeken met negatieve of twijfelachtige resultaten gewoon niet gepubliceerd, en elf waren zo geformuleerd en gepubliceerd dat men een positief resultaat veronderstelde. Dit is meer dan onbeschoft. Artsen hebben betrouwbare informatie nodig om nuttige en veilige besluiten te kunnen nemen over het voorschrijven van medicijnen. Het is een ernstige morele misdaad hun die informatie te onthouden en hen te bedriegen. Als ik op dit moment geen lichtvoetig en humoristisch boek over de wetenschap aan het schrijven was, zou ik me verlagen tot een woedeaanval.
Farmaceutische bedrijven kunnen nog een stap verder gaan dan negatieve onderzoeken negeren. Wanneer ze positieve resultaten verkrijgen, publiceren ze die niet éénmaal, maar diverse malen, in verschillende tijdschriften en in verschillende vormen, zodat de indruk wordt gewekt dat heel veel verschillende tests een positief resultaat hadden. Dit is vooral gemakkelijk als je een omvangrijke test ‘in meerdere centra’ hebt gedaan, want dan kun je de overlappende onderdelen uit elk centrum afzonderlijk of in verschillende versies publiceren. Het is bovendien een bijzonder geslepen manier om met het bewijsmateriaal te knoeien, want het is voor de lezer bijna onmogelijk te ontdekken.
Martin Tramer, een waakzame anesthesist uit Oxford, heeft op dit gebied een klassiek stukje speurwerk verricht: hij onderzocht de werking van ondansetron, een medicijn tegen misselijkheid.15 Hij merkte dat heel veel data in zijn meta-analyse meerdere keren voorkwamen: de resultaten van talrijke individuele patiënten waren in licht verschillende vorm diverse malen genoteerd, in ogenschijnlijk verschillende onderzoeken in verschillende tijdschriften. Cruciaal was dat de gegevens die het medicijn in een gunstiger daglicht plaatsten meer kans hadden te worden gedupliceerd dan de gegevens die aantoonden dat het niet zo geweldig werkte, en over het geheel genomen leidde dit tot een overschatting van 23 procent van de werkzaamheid ervan.
Zo doffen farmaceutische bedrijven positieve resultaten op. Maar wat te zeggen van duisterder praktijken die de krantenkoppen halen, namelijk over het verborgen houden van ernstige schadelijke effecten?
Bijwerkingen zijn onmogelijk te vermijden: ze moeten worden aanvaard, gereguleerd in de context van heilzame werkingen en er moet zorgvuldig op worden gelet, want de onbedoelde gevolgen van medische ingrepen kunnen buitengewoon ernstig zijn. In de verhalen die de krantenkoppen halen, is er sprake van vals spel of verheimelijking, maar belangrijke ontdekkingen kunnen ook door meer onschuldige oorzaken onopgemerkt blijven, zoals door de normale menselijke processen als toevallige verwaarlozing bij publicatiebias, of doordat verontrustende bevindingen aan het oog worden onttrokken door de grote hoeveelheid gegevens.
Medicijnen tegen aritmie zijn een interessant voorbeeld. Mensen die een hartaanval hebben gehad, hebben vrij vaak last van een onregelmatig hartritme (omdat onderdelen van de tijdsregulering in het hart beschadigd zijn), en sterven ook vaker aan een hartaanval. Medicijnen tegen aritmie worden gebruikt om een onregelmatig hartritme te behandelen en te voorkomen. Artsen dachten: waarom zouden we ze niet aan iedereen geven die een hartaanval heeft gehad? Op papier leek dat zinvol: het waren veilige middelen en in die tijd wist niemand dat ze in deze groep het risico op overlijden in feite verhoogden, want dat kon niet uit de theorie worden afgeleid (net als bij antioxidanten). Maar het was wel degelijk waar, en tijdens het toppunt van verbruik in de jaren tachtig hadden medicijnen tegen aritmie ongeveer evenveel sterfgevallen tot gevolg als het totale aantal Amerikanen dat in de oorlog in Vietnam is gesneuveld. Informatie die ertoe had kunnen bijdragen deze ramp te voorkomen, lag tragisch genoeg in een bureaula, zoals een onderzoeker later uitlegde:
…toen we in 1980 ons onderzoek uitvoerden, dachten we dat het toegenomen aantal sterfgevallen […] op toeval berustte […]. De ontwikkeling [van het medicijn] werd om commerciële redenen stopgezet, en daarom is dit onderzoek nooit gepubliceerd; dit is een goed voorbeeld van ‘publicatiebias’. De resultaten die erin beschreven zijn, […] hadden ons misschien in een vroeg stadium kunnen waarschuwen dat er problemen op til waren.16
Dit is duidelijk een zaak van nalatigheid en wensdenken. Maar soms lijkt het erop dat de gevaarlijke effecten van medicijnen óf opzettelijk worden gebagatelliseerd óf, erger nog, gewoon niet gepubliceerd worden. In de farmaceutische industrie hebben zich recentelijk een aantal grote schandalen voorgedaan, waarbij het er alle schijn van had dat bewijsmateriaal over de schadelijkheid van medicijnen, waaronder Vioxx en de SSRI-antidepressiva, is verdwenen. De waarheid kwam algauw aan het licht, en iedereen die beweert dat deze problemen onder het medische tapijt zijn geveegd, is gewoon niet goed op de hoogte. Zoals je weet zijn ze besproken in de drie meest gelezen artikelen uit het archief van het BMJ.17 Het is de moeite waard hier nog eens naar te kijken.
Vioxx was een door het bedrijf Merck ontwikkelde pijnstiller die in 1999 werd goedgekeurd door de FDA. Pijnstillers veroorzaken vaak problemen in de ingewanden – maagzweren en dergelijke – en men hoopte dat dit medicijn die bijwerkingen niet zou hebben. Dit werd onderzocht in een test die VIGOR werd genoemd, waarin Vioxx met een ouder medicijn, naproxen, werd vergeleken, en met het resultaat was veel geld gemoeid. De resultaten van de test waren twijfelachtig. Vioxx gaf niet meer verlichting bij reumatoïde artritis, maar halveerde het risico op problemen met de ingewanden, en dat was prachtig nieuws. Men ontdekte echter ook dat Vioxx een groter risico op een hartaanval met zich meebracht.
Maar toen VIGOR werd gepubliceerd, was dit cardiovasculaire risico nauwelijks terug te vinden. Er was een ‘voorlopige analyse’ gemaakt in verband met hartaanvallen en maagzweren, waarbij de maagzweren langduriger werden geteld dan de hartaanvallen. De analyse werd niet in de publicatie beschreven. Het voordeel van Vioxx in verband met maagzweren werd overdreven, maar het toegenomen risico op een hartaanval onderschat. ‘Dit onverdedigbare kenmerk van de onderzoeksopzet,’ aldus een geweldig en ongebruikelijk kritisch hoofdartikel in het New England Journal of Medicine, ‘dat onvermijdelijk een vertekend beeld van de resultaten gaf, werd niet aan de redacteuren of aan de academische auteurs bekendgemaakt.’ Was dat een probleem? Ja. Zo deden zich nog drie hartinfarcten voor in de Vioxx-groep in de maand nadat men met tellen was gestopt, en geen enkele in de controlegroep die naproxen kreeg.
Uit een intern memo van Edward Scolnick, de belangrijkste wetenschapper van Merck, blijkt dat het bedrijf van dit cardiovasculaire risico op de hoogte was (‘het is jammer, maar het is een bijkomstig verschijnsel en het is, zoals we al vreesden, op de werking gebaseerd’).18 Het New England Journal of Medicine was niet onder de indruk en publiceerde twee opzienbarend kritische hoofdartikelen.19
Aan de zorgwekkend vaker voorkomende hartaanvallen werd pas echt aandacht besteed door de mensen die de gegevens van de FDA hebben onderzocht, iets wat artsen uiteraard niet zo snel doen, want ze lezen op zijn hoogst artikelen uit vaktijdschriften. In een poging het matige extra risico op een hartaanval, dat wél uit het uiteindelijke artikel kon worden afgeleid, te verklaren, brachten de auteurs de ‘naproxenhypothese’ naar voren: Vioxx veroorzaakte geen hartaanvallen, suggereerden ze, maar naproxen voorkwam ze. Maar er bestaat geen aanvaard bewijsmateriaal dat naproxen sterk tegen een hartaanval beschermt.
Het interne memo, dat uitvoerig bij de behandeling van dit geval werd besproken, deed vermoeden dat het bedrijf zich destijds zorgen maakte. Tenslotte dook meer bewijsmateriaal van mogelijke schadelijke effecten op. Vioxx werd in 2004 uit de verkoop gehaald, maar analisten van de FDA schatten dat het medicijn in de vijf jaar waarin het op de markt was 88.000 tot 139.000 hartaanvallen heeft veroorzaakt, waarvan waarschijnlijk 30 tot 40 procent met dodelijke afloop. We weten niet zeker of dat cijfer betrouwbaar is, maar wanneer we kijken naar het patroon van het naar buiten komen van de informatie, is men beslist alom van mening dat zowel Merck als de FDA, nadat de bezorgdheid hun duidelijk was geworden, veel meer had kunnen doen om de schade in de loop van de vele jaren waarin het medicijn op de markt was te beperken. Gegevens zijn bij medicijnen van belang: er zijn levens mee gemoeid. Merck heeft niet toegegeven dat het wettelijk aansprakelijk was en heeft in Amerika een schikking van 4,85 miljard dollar voorgesteld.
Dit ziet er allemaal niet zo goed uit. Welke onderzoekers doen dit, en waarom kunnen we hen niet tegenhouden? Natuurlijk zijn er bedriegers bij. Maar veel anderen worden geïntimideerd of onder druk gezet om geen informatie naar buiten te brengen over de door de farmaceutische industrie gefinancierde tests die ze hebben uitgevoerd.
Hier volgen twee extreme voorbeelden van wat, tragisch genoeg, een tamelijk vaak voorkomend verschijnsel is. In 2000 diende een Amerikaans bedrijf een aanklacht in tegen de leidende onderzoekers en hun universiteiten in een poging de publicatie te verhinderen van een onderzoek over een hiv-vaccin waarbij was ontdekt dat dit product niet beter was dan een placebo.20 De onderzoekers vonden dat ze patiënten van dit onderzoek op de hoogte moesten stellen. Het bedrijf dacht er anders over. De resultaten werden in hetzelfde jaar door het JAMA gepubliceerd.
Het tweede voorbeeld: Nancy Olivieri, directeur van het Toronto Haemoglobinopathies Programme, voerde een klinische test uit met deferiprone, een medicijn dat overtollig ijzer verwijdert uit het lichaam van patiënten die veel bloedtransfusies hebben gekregen. Ze maakte zich zorgen toen ze zag dat ijzerconcentraties in de lever van sommige patiënten slecht leken te worden gereguleerd, en dat het ijzergehalte de veiligheidsdrempel overschreed waarboven het risico op hartziekten en een vroege dood toeneemt. Uitgebreidere onderzoeken wekten het vermoeden dat deferiprone de ontwikkeling van leverfibrose zou kunnen versnellen.
Het farmaceutische bedrijf Apotex heeft herhaaldelijk schriftelijk gedreigd juridische stappen tegen Olivieri te ondernemen als ze haar bevindingen zou publiceren en blijk zou geven van haar verontrusting.21 Met grote moed, en beschamend genoeg zonder de steun van haar universiteit, presenteerde Olivieri haar bevindingen op verscheidene wetenschappelijke bijeenkomsten en aan vaktijdschriften. Ze vond dat ze verplicht was haar verontrusting bekend te maken, ongeacht de gevolgen die dat voor haar persoonlijk zou hebben. Ze had zich nooit genoodzaakt mogen voelen die beslissing te nemen.
Het is werkelijk vreemd dat bijna al deze problemen – negatieve resultaten verdonkeremanen, met gegevens knoeien, gegevens die niet van pas komen verborgen houden enzovoort – grotendeels zouden kunnen worden opgelost met maar één bijzonder simpele maatregel die bijna niets kost: een verplicht, openbaar en voor iedereen toegankelijk register van klinische tests. Dat zou als volgt werken: stel dat je een farmaceutisch bedrijf hebt. Voor je met je onderzoek begint, publiceer je het draaiboek en de methoden. Dat betekent dat iedereen voordat je begint kan nagaan wat je in je test gaat doen, wat je gaat meten, hoe en bij hoeveel mensen je dat gaat doen enzovoort.
Aan de problemen van publicatiebias, meerdere publicaties van dezelfde gegevens en het verborgen houden van gegevens over bijwerkingen – die allemaal onnodige sterfgevallen en lijden veroorzaken – zou in één klap een einde komen. Als je een test registreert en uitvoert, maar hem niet publiceert, zou dat sterk opvallen. In principe zou iedereen dan aannemen dat je iets te verbergen hebt, en dat is waarschijnlijk ook zo. Er bestaan tegenwoordig wel testregisters, maar die zijn een warboel.
Hoezeer dat het geval is, wordt geïllustreerd door de recentste truc van de farmaceutische bedrijven: ‘de doelpalen verplaatsen’. In 2002 begonnen Merck en Schering-Plough aan een test van Ezetimibe, een medicijn om het cholesterolgehalte te verlagen. Aanvankelijk zeiden ze dat ze één ding zouden meten, namelijk of het medicijn werkte, maar nadat de resultaten bekend waren, kondigden ze aan dat ze iets anders gingen meten en dat dit de echte test zou zijn. Dit werd ontdekt en ze werden publiekelijk op de vingers getikt. Waarom? Als je een massa dingen meet (zoals zij deden), kunnen sommige door louter toeval positief uitvallen. De aanvangs-hypothese kan niet in de uiteindelijke resultaten worden teruggevonden. Dat maakt alle statistieken krakkemikkig.
‘Clomicalm-tabletten zijn het enige goedgekeurde medicijn tegen verlatingsangst bij honden.’
Heden ten dage mag in Engeland geen reclame voor medicijnen worden gemaakt die rechtstreeks tot de consument is gericht. Zulke reclame is schandalig en in Amerika ronduit bizar, vooral de tv-reclame. Je leven is een puinhoop, je spasmen/migraine/cholesterolgehalte hebben de regie overgenomen, paniek en chaos alom. Wanneer je dan de juiste pil inneemt, licht het beeldscherm plotseling in warme gele tinten op, oma lacht, de kinderen lachen, de hond kwispelt, een akelig kind speelt met de tuinslang op het grasveld en spuit een regenboog van water tegen het zonlicht in, absoluut dol van vreugde, en met al je relaties is het plotseling weer dik in orde. Het leven is goed.
Patiënten zijn door reclame van farmaceutische bedrijven veel gemakkelijker te beïnvloeden dan artsen, en daarom is het budget voor rechtstreeks tot de consument gerichte reclame in Amerika tweemaal zo snel gestegen als het budget voor op artsen gerichte reclame. Medische onderzoekers hebben deze reclame zorgvuldig onder de loep genomen en herhaaldelijk aangetoond dat patiënten daardoor vaker aan artsen vragen hun de geadverteerde medicijnen voor te schrijven, en dat doen die artsen ook.22 Zelfs in het strengere Canada, waar alleen reclameboodschappen zijn toegestaan die mensen slechts ‘bewuster maken van het bestaan van een aandoening’, blijken deze te leiden tot een verdubbeling van de vraag naar een specifiek medicijn om die aandoening te behandelen.
Daarom zijn farmaceutische bedrijven erop gebrand patiëntengroepen te sponsoren of de media voor hun campagnes te gebruiken, zoals we onlangs hebben gezien in nieuwsberichten waarin de lof werd gezongen van Herceptin, een medicijn tegen borstkanker, of van medicijnen tegen de ziekte van Alzheimer met een dubieuze werking.
Via de media eisen deze pleitbezorgers luidruchtig dat de medicijnen van die bedrijven door de National Health Service (NHS) moeten worden vergoed. Ik ken mensen – academici – die in contact staan met deze patiëntengroepen, die hun mening kenbaar hebben gemaakt en hebben geprobeerd ze van gedachten te laten veranderen, maar zonder succes. Vooral bij de Britse campagne betreffende de ziekte van Alzheimer viel het veel mensen op dat de eisen nogal eenzijdig waren. Het National Institute for Clinical Excellence (NICE) concludeerde dat het vergoeding van medicijnen tegen de ziekte van Alzheimer niet kon rechtvaardigen, deels vanwege zwak bewijsmateriaal over de werking ervan: er was alleen rekening gehouden met weinig overtuigende ‘surrogaatresultaten’. Het bewijsmateriaal is inderdaad zwak, want de farmaceutische bedrijven hebben nagelaten hun medicijnen voldoende rigoureus te toetsen in reële situaties, waarbij veel minder garantie op een positief resultaat kan worden gegeven. Daagt de Alzheimer’s Society de producenten uit beter onderzoek te gaan doen? Lopen de leden ervan rond met grote spandoeken en voeren ze actie tegen ‘surrogaatresultaten van farmaceutisch onderzoek’ en eisen ze ‘eerlijke tests’? Nee.
Mijn hemel. Iedereen is slecht. Hoe heeft het zover kunnen komen?